【综述】中枢神经系统良恶性肿瘤与妊娠(4):神经胶质瘤

《Handbook of Clinical  Neurology 》2020年第172卷[172:241-258.]在线发表美国 University of Vermont Larner College of Medicine的Midori Eckenstein,和Alissa A Thomas撰写的综述《中枢神经系统良恶性肿瘤与妊娠。Benign and malignant tumors of the central nervous system and pregnancy》（doi: 10.1016/B978-0-444-64240-0.00014-3. ）。

神经胶质瘤

胶质瘤是来源于神经上皮细胞的中枢神经系统肿瘤，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞。这是仅次于脑膜瘤的第二大原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的30%。神经胶质瘤的范围可以从WHO I级到WHO IV级,和通常分为,其中包括I-II级肿瘤低级别神经胶质瘤,或WHO III-IV级的高级别神经胶质瘤。最常见的类型的低级别神经胶质瘤是星形细胞瘤,和少突神经胶质瘤,往往是缓慢生长和惰性的。高级别胶质瘤包括间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，是更具有进袭性（aggressive）和快速增长的恶性肿瘤。妊娠期胶质瘤很少见，关于如何最好地管理一个患有胶质瘤的孕妇，以及如何就妊娠问题向胶质瘤患者提供咨询的数据有限。

流行病学

美国胶质瘤的发病率为6.57 / 10万人，其中高级别胶质瘤占74.5%，低级别胶质瘤占25.6%。随着年龄的增长，神经胶质瘤更为常见。年龄在20- 35岁的年轻患者更容易出现低级别胶质瘤，年龄在35岁以上的患者更容易出现高级别胶质瘤，胶质母细胞瘤是高级别胶质瘤最常见的类型。纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）关于妊娠和胶质瘤的回顾性研究纳入48例患者，其中75%为低级别胶质瘤，25%为高级别胶质瘤，与生育年龄组肿瘤的患病率相一致。胶质瘤以男性居多，为7.73 /10万，女性为5.56/10万，胶质母细胞瘤在女性中也较为少见，男女发病率比为1.6:1。

预后

胶质瘤的预后差异很大，这取决于肿瘤的级别、分子标志物、手术可及性等肿瘤因素，以及患者的年龄和一般状况等因素。具有1p19q联合缺失（codeletion）的少枝胶质瘤具有良好的遗传学，放化疗中位生存期有15年。相比之下，未甲基化的、不能切除的胶质母细胞瘤患者的一般状况不佳的老年患者预后不到6个月。低级别胶质瘤患者的10年生存率为42.6%。即使是恶性胶质瘤，其生存率极低，也有一组患者可以长期生存。最近的研究表明，在精心挑选的一般状态良好的患者中，5年生存率可达13% 。胶质瘤患者可能怀孕，并可能对生育能力保护和咨询感兴趣。根据该疾病的流行病学，患有低级别胶质瘤的女性更有可能处于生育年龄，许多女性在复发或恶性转变之前可以活上几十年。这使得更多的女性将怀孕作为一种选择，并增加了诊断为低级别胶质瘤的女性怀孕的总体数量。

妊娠对胶质瘤生长和症状处理的影响

治疗

尽管低级别和高级别胶质瘤的治疗方案有明显的重叠，但妊娠期对这些肿瘤的处理因肿瘤的生长速度和相关的神经症状而有所不同。

低级别胶质瘤的治疗

低级别胶质瘤的治疗是按肿瘤的危险分层指导的。对于有不良风险的肿瘤(年龄>40岁，部分切除，星形细胞瘤组织学，大的肿瘤，肿瘤穿过中线，或表现不佳的患者)，通常先期（upfront）给予更为积极的治疗，即手术切除后立即放疗和化疗。低风险低级别胶质瘤的患者可能会在手术后观察到，放疗和化疗可能会推迟到肿瘤出现进展，通常是几年之后。在某些情况下，偶然发现的无症状的低级别胶质瘤可以通过一系列的检查来观察以延迟手术。由于低级别胶质瘤生长相对缓慢，除非是出现脑疝或有明显肿块占位效应的症状，手术通常可以推迟到孕妇分娩后。当需要手术时，由于孕早期有流产的风险，最好选择在孕中期和孕晚期手术。

放射治疗用于有不良风险的低级别胶质瘤肿瘤患者。辅助化疗加放疗可提高低级别胶质瘤的总体生存率。一般来说，放化疗可以推迟到分娩后。虽然孕妇接受颅脑辐射对胎儿的风险还没有得到很好的证实，但在怀孕期间对腹部进行屏蔽，颅脑照射可能是安全的。孕早期对胎儿的风险最大。

低级别胶质瘤的化疗可能包括替莫唑胺同步和/或辅助放疗或使用甲基苄肼（procarbazine）、洛莫司汀(CCNU)和长春新碱（Vincristine）的PCV化疗。一类证据支持PCV用于低级别胶质瘤。妊娠期甲基苄肼（procarbazine）属于D类，已被证明对大鼠有致畸作用（teratogenic）。没有关于人类的对照数据，但有5例已发表的在妊娠孕早期使用甲基苄肼（procarbazine）的病例。其中一例胎儿被选择性地终止妊娠，另外四例胎儿出生时就有先天性畸形。有一例报告说，一名女性在怀孕12周开始服用甲基苄肼（procarbazine）30天，生下了一个正常足月婴儿。由于动物研究中的致畸性和胚胎毒性（teratogenicity and embryotoxicity），长春新碱在妊娠中也属于D类。同样，洛莫司汀（lomustine）属于妊娠D类，有证据表明在动物中存在致畸性，应在妊娠期间避免使用。

对于有症状或不稳定的患者，一般建议在怀孕期间考虑手术和/或放疗，而应避免化疗。低级别胶质瘤是生长缓慢的肿瘤，对于病情稳定的患者，治疗可能会延迟，以允许胎儿成熟和分娩。

高级别胶质瘤的治疗

妊娠期外高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤的标准护理管理包括最大程度的安全手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，并考虑到肿瘤治疗电场（Tumor-treating fields）(图14.3)。关于孕妇手术时机的证据缺乏，必须考虑到胎儿的胎龄和母亲的神经症状。对于在孕早期或孕中期前期诊断的胶质母细胞瘤且无神经系统恶化征象的稳定患者，通常倾向于让胎儿生长并将手术推迟至胎儿成熟。对于妊娠早期不稳定的患者，可能需要进行手术以防止脑疝，并应告知患者妊娠丢失的潜在风险。在孕中期后期和孕晚期，产妇血管内容量的增加可能增加颅内和瘤内出血的风险，特别是在神经外科干预下。病情稳定的患者可密切观察到胎儿成熟。不稳定的病人可能需要在随后的神经外科减压手术中分娩。对于病情稳定的患者，一般认为阴道分娩是安全的，但对于病情不稳定的患者或伴有继发于颅内压（ICP）增高症状的患者，理论上分娩时推挤存在增加颅内压的风险，建议剖宫产。如果有推挤引起的颅内压（ICP）增高的症状，可在第二产程延长硬膜外麻醉，随后择期阴道器械分娩。虽然没有关于胶质母细胞瘤妊娠患者延迟手术与立即手术生存的研究报道，由于胶质母细胞瘤的进袭性（aggressive），一些专家认为，在所有情况下，都应该考虑手术治疗。神经外科术后的怀孕患者发生静脉血栓栓塞的风险较高，是导致产妇死亡的最常见原因之一。应讨论药物和非药物预防策略并在可行情况下实施。

手术切除和组织诊断后，辅助化疗和放疗是标准性治疗。在妊娠期间可以考虑放疗，特别是在孕晚期及以后，但在孕早期应避免放疗。取决于怀孕的不同阶段，放射治疗可能对发育中的胎儿造成风险。在孕早期，放疗会损害着床，并导致畸形。后来的暴露会导致智力发育迟缓，并且会增加患白血病等儿童期癌症的风险。

在治疗多形性胶质母细胞瘤时，放疗联合替莫唑胺的总体生存率最高。替莫唑胺对胎儿具有D类药物安全性，应推迟到妊娠后使用。曾有女性在妊娠时服用替莫唑胺的病例报告，但一旦确认怀孕，她立即停止服用该药物。她的妊娠成功，婴儿无先天性畸形。从未有孕妇在已知诊断后开始服用替莫唑胺，所有人都同意可以在分娩后开始使用。

肿瘤治疗电场（Tumor-treating fields）是FDA批准的用于新诊断的和复发的胶质母细胞瘤的最新治疗方法。肿瘤治疗电场包括通过可穿戴设备提供的抗有丝分裂的治疗，可在人体内持续产生交替电场(produces alternating electrical fields)。患者在头皮上佩戴电绝缘表面传感器阵列（wear electrically insulated surface transducer arrays）。其作用机制被认为具有抗微管作用（antimicrotubule effect），导致细胞增殖的停止（the arrest of cellular proliferation ）和细胞死亡。在临床试验人群中，这种设备疗法与辅助替莫唑胺一起使用，可使中位总体生存期延长4 - 5个月。肿瘤治疗电场的应用尚未在妊娠期进行研究，尚不清楚其对胎儿发育的影响。不建议在妊娠期间使用此设备。

胶质母细胞瘤是一种进袭性脑癌，预后差，5年生存率低(1%-19%，取决于年龄)。最好的结果出现在能够进行全切除术的肿瘤患者中，尽管由于肿瘤的浸润性，需要多模式治疗来延迟复发。关于妊娠期患者手术和放疗的最佳时机的数据很少，有数据表明妊娠期化疗可能对胎儿有害。因此，在决定是否继续妊娠以及确定对个体患者实施这些治疗方式的时机时，需要仔细的咨询。

图14.3。新诊断的胶质母细胞瘤的基于国家综合癌症网络(NCCN)指南的标准治疗方案，其中包括以最大程度进行手术切除，同步放疗和替莫唑胺化疗，然后6个或6个以上周期的辅助替莫唑胺，可能还会增加同步应用的肿瘤治疗电场。