解读:中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识(2021)

概述

重症医学科经常面临多重耐药（multidrug resistance，MDR）、广泛耐药（extensive drug resistance，XDR）、甚至全耐药（pandrug resistance，PDR）细菌的困扰。在各种耐药菌中，以革兰氏阴性杆菌常见，最重要的是碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌，如耐碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）。

• 产碳青霉烯酶

• 高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵高表达

常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM、IMP、VIM和OXA-48。KPC属于A类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），NDM是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶，主要见于大肠埃希菌、阴沟肠杆菌。金属酶不水解氨曲南，药敏结果氨曲南敏感，其他β-内酰胺类抗生素大多耐药，往往提示产金属酶，其活性不能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦灭活或抑制。OXA-48类酶（OXA-48、OXA-232、OXA-181）属于D类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），常见于肺炎克雷伯菌，只水解青霉素类和碳青霉烯类，不水解超广谱头孢菌素类，常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而三代、四代头孢菌素敏感，其酶活性能被阿维巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制。

救治原则

当培养到CRE，应当区分定植或感染，一般来说，临床无菌标本分离到CRE，多为致病菌，病死率高，应及时给予有效的抗菌治疗，如为血流感染，应尽力寻找、积极处理感染源。

抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，应根据药敏结果结合感染部位选择抗菌治疗方案。CRE感染常需联合使用抗菌药物，尤其是血流感染（目前除头孢他啶/阿维巴坦敏感的可以单药治疗）、中枢神经系统感染和同时存在多部位感染的患者。

参考药物

CRE通常只对替加环素、多黏菌素和新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢他啶/阿维巴坦等敏感性高，对绝大部分β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一。

1.多黏菌素：多黏菌素属阳离子多肽类抗菌药物，临床应用的为多黏菌素B硫酸盐（polymyxin B sulfate）、多黏菌素E硫酸盐（polymyxin E sulfate）和多黏菌素E甲磺酸盐（colistimethate sodium，CMS）。多粘菌素可用于治疗血流感染、VAP、腹腔感染、中枢神经系统感染，在治疗时候建议首次给予负荷剂量。部分患者可在静脉给药的同时脑室内给药治疗中枢神经系统CRE感染和雾化吸入治疗CRE肺炎。肾功能不全者CMS需调整剂量。本类药物不推荐单独应用。

2.替加环素：替加环素属时间依赖性、长抗菌药物后效应的药物。其使用应当首剂加倍，然后50mgq12h，可用于治疗HAP（包括VAP）、皮肤软组织感染和腹腔感染。一般推荐两药或三药联合，常与多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合。由于在血液和脑脊液中浓度低，该药不常规推荐用于CRE血流感染和中枢神经系统感染。

3.磷霉素：磷霉素可抑制细菌细菌壁的合成，为疏水性小分子，与多种抗菌药物联合应用时呈协同作用。口服剂型常规剂量下血液中浓度不高。该药主要以原形从肾脏排泄，尿液中浓度高，口服主要用于治疗尿路感染。磷霉素钠注射剂单用仅适用于尿路感染，联合其他抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素等）可用于CRE所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治疗。在肾功能正常的时候，推荐3-4 g每8小时1次或每6小时1次。

4.米诺环素：米诺环素口服吸收后，生物利用度高达95%，蛋白结合率为76%，药物可渗透到大多数组织和体液中，且可以进入细胞内。米诺环素脂溶性高，易透过血脑屏障，在中枢神经系统感染时药物在脑脊液中可达较高浓度。国内无米诺环素注射剂，米诺环素口服首剂200mg，以后100 mg每12小时1次；或在首次用量后，50 mg每6小时1次。

5.多西环素：多西环素国内有口服和静脉制剂，口服吸收完全。72 h内约40%原形药物经肾排泄，尿液浓度高，适合于治疗尿路感染。成人推荐剂量为首日100 mg每12小时1次，以后100mg每天1次，对于较为严重的感染如慢性尿路感染，推荐采用100mg每12小时1次。相比于米诺环素，多西环素透过血脑屏障的能力弱，脑脊液浓度低。

6.氨基糖苷类：常用氨基糖苷类主要包括阿米卡星、异帕米星、妥布霉素和庆大霉素，属浓度依赖性抗菌药物，对革兰阴性杆菌的抗菌药物后效应较长。建议每日1次给药方案，常用剂量为庆大霉素和妥布霉素5 mg/kg、阿米卡星15 mg/kg和异帕米星8 mg/kg（严重者15 mg/kg）。治疗严重感染时，不论肾功能状况均应给予首次负荷剂量以保证迅速达到有效浓度。氨基糖苷类常联合其他抗菌药物如碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂或替加环素治疗CRE引起的重症感染。

7.碳青霉烯类：CRE属于碳青霉烯类耐药的细菌，本药物不推荐常规选用。对碳青霉烯类抗生素MIC≤8mg/L的CRE感染可通过加大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）并延长静脉滴注时间至4h，可使血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）延长，取得一定的临床疗效。

8.头孢他啶阿维巴坦：能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，同时还对某些D类酶（OXA-10，OXA-48）具有抑制作用，但是对B类β-内酰胺酶（金属酶）无效，可用于复杂性腹腔感染，HAP和VAP，治疗方案选择有限的成人患者中肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。此外，FDA还批准该药用于复杂性尿路感染。头孢他啶/阿维巴坦常规推荐给药方案为2.5 g每8小时1次，输注时间2 h。治疗腹腔感染时，应联合硝基咪唑类药物。

9.其他：氨曲南/阿维巴坦：临床Ⅲ期，主要适应证为产金属酶肠杆菌科细菌所致的严重感染。氨曲南是治疗革兰阴性杆菌感染的单环类β-内酰胺类抗生素，对金属酶稳定，与阿维巴坦联合后对产A类、B类以及C类β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌均显示一定的抗菌活性。美罗培南/法硼巴坦：法硼巴坦属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，对B类和D类β-内酰胺酶无效。美罗培南/法硼巴坦于2017年8月由FDA批准上市，其配比为1∶1（美罗培南2.0g，法硼巴坦2.0g），FDA已批准的适应证为成人复杂性尿路感染，推荐剂量为4.0g每8小时1次，输注3 h。目前该药正在进行CRE感染所致HAP，VAP及血流感染等严重感染的Ⅲ期临床研究。亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦：雷利巴坦结构上与阿维巴坦类似，属于DABCOs酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，但不能抑制B类和D类酶的活性。亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦于2019年7月被FDA批准上市，其配比为2∶2∶1（亚胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g，雷利巴坦0.25 g）。主要适应证为复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、HAP及VAP。推荐给药剂量为0.5 g（以亚胺培南计算）每6小时1次，静脉滴注0.5 h。

联合用药方案

CRE感染联合治疗可能有更多的获益，联合方案中主要为以多粘菌素、替加环素、碳青霉烯为主。

1.多黏菌素：目前对于CRE引起的严重感染常推荐多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合方案，但应注意多黏菌素与氨基糖苷类联合会增加肾毒性和神经系统毒性。

2.替加环素：一般推荐替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合治疗CRE感染。

3.碳青霉烯：以碳青霉烯类为基础的联合方案对CRE有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；当菌株对碳青霉烯类的MIC>8 mg/L时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。体外研究表明双碳青霉烯类（多利培南或美罗培南联合厄他培南）联合可增强抗菌作用，临床亦有双碳青霉烯类成功治疗CRE感染的案例报道。

4.其他联合：氨曲南对金属酶稳定，以氨曲南为基础的联合用药常用于产金属酶的CRE感染。体外研究表明氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株有协同作用，临床研究提示两者联合治疗产金属酶CRE血流感染的病死率要显著低于其他治疗方案。此外，磷霉素联合氨基糖苷类对CRE也有效。

血流感染

治疗宜选用血浓度较高的药物，包括多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦、氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）及磷霉素等，其中头孢他啶/阿维巴坦在疗效与安全性上显示出优势。替加环素限用于治疗方案有限时，应加大剂量，并与其他药物联合。CRE引起血流感染除头孢他啶/阿维巴坦外，单药治疗失败率较高，常需联合应用。常用抗菌药物联合治疗方案主要包括以多黏菌素为基础的联合、以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合（针对产金属酶CRE联合氨曲南）和以替加环素为基础的联合（替加环素MIC<1mg/L），对于重症患者必要时可予三药联合治疗。根据血流感染类型和治疗反应，血流感染疗程通常为2周。如存在心内膜炎或血栓性静脉炎，血管内存在人工植入物，初始治疗后2-4d血培养仍阳性，存在血源性迁移灶等复杂血流感染，则疗程相应延长。

肺部感染

头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度可以达到血浓度的30%以上，可作为敏感CRE所致肺炎的首选治疗。替加环素常规剂量静脉给药后，在肺泡上皮细胞衬液中的AUC 0-12 h（2.28 mg·h/L）比血清AUC 0-12 h约高32%。CMS150mg每8小时1次静脉给药达稳态浓度情况下肺泡衬液浓度为1.48-28.90 mg/L。多黏菌素和替加环素一般不建议单独用于CRE肺炎的治疗，需要联合治疗或加大给药剂量，多黏菌素需联合局部雾化治疗。

雾化吸入的氨基糖苷类抗生素有妥布霉素、阿米卡星和庆大霉素，雾化吸入阿米卡星400mg每日2次，肺泡衬液药物浓度中位数为976.07 mg/L。CMS用于雾化吸入的研究数据较多黏菌素B硫酸盐多，吸入多黏菌素B硫酸盐也能在肺泡衬液达到较高浓度，并取得良好临床疗效及微生物清除效果。每次雾化吸入CMS 30-60 mg活性单位或多黏菌素B硫酸盐25-50mg，溶于2-4ml生理盐水，每日2次。雾化吸入时需注意患者气道痉挛的发生。

腹腔感染

既往多推荐以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗方案，联合的药物可根据药敏选择磷霉素、氨基糖苷类、复方磺胺甲噁唑（SMZco）、四环素类。近年来，新的酶抑制剂复方制剂（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦）逐步投入临床应用，治疗CRE引起的腹内感染（cIAI）均有很好疗效，且与传统方案相比，不良反应更小。其中头孢他啶/阿维巴坦需与硝基咪唑类联合使用，而美罗培南/法硼巴坦［59］、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦［60］可单药使用。

尿路感染

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见病原菌，急性单纯性尿路感染的治疗宜选用口服抗菌药物治疗，可根据药物敏感试验结果选择如磷霉素氨丁三醇，米诺环素/多西环素或SMZco。急性肾盂肾炎可选择头孢他啶/阿维巴坦、CMS，美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等，针对大肠埃希菌（考虑产金属酶），可选择CMS、磷霉素钠、阿米卡星等。

皮肤软组织感染

在治疗CRE皮肤软组织感染时，可选择在皮肤软组织有较高组织浓度的药物如替加环素、多黏菌素等。头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE所致皮肤软组织感染值得尝试。