【新药设计】奇迹!科学家利用“光导作用”快速合成3D药物分子!

导读

背景： 近几十年来，有机和药物化学的主要目标是快速合成三维分子，以开发新药。与主要是扁平的分子结构相比，这些候选药物表现出多种改进的特性，这在临床试验中通过更高的功效和成功率得到反映。但是，因为巨额生产成本，如果使用先前的方法将根本不能生产出它们。现在，由德国明斯特大学的Frank Glorius教授和他的同事M. Kevin Brown教授（印第安纳大学布卢明顿分校）和Kendall N. Houk教授（加利福尼亚大学，洛杉矶大学）领导的化学家现在已经成功地完成了多学科的转换将扁平的含氮分子转变成所需的三维结构。通过使用100多个新颖的示例，他们能够证明该过程的广泛适用性。这项研究将于2021年3月26日星期五由《科学》杂志发表。

方法：光介导的能量转移克服了能量障碍。合成三维体系结构的最有效方法之一是将分子添加到另一种分子中，称为环加成。在这个过程中，分子之间形成了两个新的键和一个新的环。对于芳族体系-即平的和特别稳定的环化合物-该反应在以前的方法中是不可行的。即使施加热量也无法克服抑制这种环加成的能垒。因此，本文的作者探索了通过光介导的能量转移克服这一障碍的不可能性。

其实在自然界中也发现了利用光能来构建更复杂的化学结构的主题，就像植物在光合作用中利用光从简单的构建基二氧化碳和水合成糖分子一样，他们使用光介导的能量转移从平坦的基本结构产生复杂的三维目标分子。

影响： 科学家指出了该方法的“巨大可能性”。该小组在此论文中提出的新颖的，非常规的结构基序将极大地扩展药物化学家在寻找新药物时可以考虑的分子范围：例如，含氮且与药物高度相关的基本结构单元，例如作为喹啉，异喹啉和喹唑啉，由于选择性和反应性问题而很少使用。通过光介导的能量转移，它们现在可以与多种结构多样的烯烃结合，以获得新颖的三维候选药物或它们的骨架。化学家还利用他们的专业知识为药物应用铺平了道路，展示了用于进一步加工这些合成主链的各种创新转化方法。该方法的实用性和所需原材料的可用性对于该技术的未来使用至关重要：所用分子可以低成本或易于生产的方式商购获得。

他们希望这一发现将为新型药物的开发提供新的动力，并将以跨学科的方式加以应用和进一步研究。

亮点：实验和计算化学的协同作用。这项研究的一个特色是：科学家不仅在分析和实验上，而且通过“计算化学”，Kendall Houk和Shuming Chen进行了详细的计算机研究和反应的辅助建模并首次阐明了所产生分子的反应机理和确切结构。他们能够证明这些反应如何发挥作用，以及为什么它们会选择性地发生。这项研究是实验和计算理论化学协同作用的主要例证，他们对反应性概念的详细阐述和理解将使科学家能够开发互补的方法，并利用人们所学的知识设计出更有效的合成路线。

小结：Diels-Alder反应被广泛用于从烯烃和二烯生产六元碳环。诸如喹啉的杂芳族化合物在原理上类似于二烯，但是实际上，由于芳族稳定，它们的双键对对环加成是惰性的。Ma等人报道说，通过使用铱光敏剂，它们可以将喹啉和相关的氮杂芳烃激发为三重态，从而破坏芳香性，并使分子间的，类似于Diels-Alder的反应性与烯烃发生反应（请参见Schmidt的观点）。反应仅在含氮环外的侧翼碳上进行。

论文ID

原名：Photochemical intermolecular dearomative cycloaddition of bicyclic azaarenes with alkenes

译名：双环氮杂芳烃与烯烃的光化学分子间脱芳香环加成反应。

期刊：Science.

IF: 41.845

发表时间：2021.03.26

发表单位：德国明斯特大学

原文链接：https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1338   

封面：

内容：

推进有效的和选择性的催化过程来获得模块结构的复杂性是现代有机合成的中心主题。环加成反应是通过利用易于获得的原料构建复杂的体系结构来达到此目的的最有用的合成手段之一，并且具有出色的步骤/原子经济性以及可预测的和排他的立体选择性。因此，环加成反应在合成化学中起着举足轻重的作用，并构成了化学教育的主要主题。环加成反应中使用的经典底物是不饱和烃，例如1,3-丁二烯，烯烃，炔烃和其他相关化合物。在工业上，通过石油精炼逐步生产这些不饱和烃，得到饱和烃，然后在苛刻条件下裂解或脱氢。然而，最初的精制也可以直接提供不饱和的N-杂环，例如喹啉，异喹啉和喹诺定。尽管同时含有潜在的二烯和烯烃亚基，但这些双环氮杂芳烃在环加成反应中的应用受到限制。该现象可归因于严重的反应性挑战和对分子间脱芳香环加成（DAC）反应的选择性问题。首先，克服DAC反应的动力学障碍传统上需要苛刻的条件或极度反应性或定制的环加成。其次，DAC是由于芳香性破坏而产生的共吸收过程，喹啉为81.0 kcal·mol-1，喹唑啉为76.5 kcal·mol-1。因此，在热诱导的反应条件下，起始原料将是有利的，并且逆反应是可行的。最后，即使可以克服动力学和热力学问题，固有的严重化学，区域和非对映选择性挑战仍将削弱此类方法的广泛应用。

酸性溶剂HFIP和添加剂BF3·OEt2对反应效率和选择性的影响表明了Brønsted酸和路易斯酸的关键作用。考虑到这一点，我们假设溶剂HFIP或添加剂BF3·OEt2分别通过氢键或路易斯酸-碱相互作用与喹啉1a和1b结合，生成中间体I，其特征是三重态能量显着降低

在评估了脱芳香化方法的可行性之后，研究人员评估了关于双环氮杂芳烃的反应范围。

最后，他们将获得的[4 + 2] DAC产品朝相关的三维支架进行衍生化

总结：

脱芳香环加成反应代表了将平面芳烃转化为对药物化学越来越感兴趣的三维结构的理想方法。喹啉，异喹啉和喹唑啉尽管含有潜在的二烯和烯烃亚基，但由于芳族体系固有的低反应性和选择性挑战，很少用于环加成反应。 在这里，研究人员公开了这些双环氮杂芳烃与大量电子不同的烯烃的能量转移介导的，高度区域选择性和非对映选择性的分子间[4 + 2]脱芳香环加成反应。该方法绕开了一般的反应性和选择性问题，从而提供了以前难以获得或需要复杂的合成努力的各种桥联多环化合物。密度泛函理论的计算研究阐明了所观察到的区域和非对映选择性的机理和起源。

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