【综述】成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述(4)(脊髓肿瘤、神经鞘膜瘤、垂体后叶肿瘤、神经元和副神经节肿瘤、颅咽管瘤、脊索瘤)

《Frontiers in Oncology》 杂志2020年6月26日在线发表意大利、德国、法国、荷兰、奥地利、瑞士等国Enrico Franceschi, Didier Frappaz,  Roberta Rudà,等十二位学者联合撰写的综述《成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。

脊髓肿瘤

脊髓原发肿瘤是不常见的肿瘤，占成人中枢神经系统原发肿瘤的2%-4%。恶性和非恶性肿瘤的总发病率为0.97 / 10万，只有30%的脊髓肿瘤是恶性的。这些肿瘤可分为硬膜外和硬膜内病变。硬膜外肿瘤约占脊髓肿瘤的60%，在大多数病例中主要是原发转移性肿瘤;特别是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤。此外，骨肉瘤、软骨肉瘤或多发性骨髓瘤可从脊柱中发生。

硬膜内的,髓外肿瘤

髓外肿瘤占成人硬膜内肿瘤的70%以上。最常见的髓外脊柱肿瘤包括脑膜瘤(之前讨论过)、神经鞘膜瘤(神经鞘瘤和神经纤维瘤)。

神经鞘膜瘤（Nerve-Sheath Tumors）

神经鞘膜肿瘤占原始脊髓肿瘤的27%。几乎全部为非恶性肿瘤(98%)，男女比率为1.11。

神经鞘瘤是一种生长缓慢的病变，在大多数情况下起源于背部的神经根。平均发病年龄40-60岁，几乎没有恶性病变。通常，神经鞘瘤表现为单个肿瘤，多发性脊髓神经鞘瘤常出现在神经纤维瘤病2型(NF2)患者中。在有症状的或肿瘤生长的情况下，建议进行手术，在大多数情况下，可以达到大体全切除（GTR）。放射治疗只有在绝对必要时才应谨慎使用，特别是在遗传性疾病；事实上，在这些患者中使用放射治疗可能会增加放射野中恶性肿瘤的风险。贝伐单抗，一种抗血管生成药物，也可能对脊髓病变有益，因为它在神经纤维瘤病2型相关前庭神经鞘瘤中具有良好的活性；此外，拉帕替尼（lapatinib）和尼洛替尼（nilotinib）联合放疗在NF2相关的外周神经鞘瘤的临床前模型中显示有一些益处。

神经纤维瘤具有与神经鞘瘤相似的特征，组织学上分为普通型或丛状。多发性神经纤维瘤可合并神经纤维瘤病I型(NF-1)，少数患者可发展为恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)，临床结果不佳；NF1患者一生中发生MPNST的累积风险约为8-13%。MPNST治疗的基础仍然是手术切除，但通常由于对邻近结构的预期损伤而不可能实现。然而，手术的重要作用在最近的法国肉瘤组分析353例MPNST患者的经验中得到证实。尽管在这项回顾性研究中，肿瘤位于躯干的病例仅占全部病例的37%，但作者表明，根治性手术在延长无病生存期(DFS)和总体生存期(OS)方面具有显著的统计学意义。对于大的、高级别的MPNST可以采用放射治疗，但是对于MPNST的化疗使用没有共识。最近，一项评价口服选择性MEK1和MEK2抑制剂司美替尼（selumetinib）对丛状神经纤维瘤的活性的前瞻性试验显示，部分反应为71%，疾病控制率为100%。

硬膜内的,髓内肿瘤

在成人患者中，最常见的髓内肿瘤是胶质瘤。据报道，脊髓胶质瘤的发病率为0.12 / 10万。在胶质瘤中，星形细胞瘤和室管膜瘤(如前所述)占脊髓胶质瘤的60% - 80%，并且在过去的30年中发病率一直在上升。

弥散性胶质瘤

在成人脊髓髓内肿瘤中，星形细胞瘤占30% - 40%。平均发病年龄为三十岁，主要发生在颈髓区域。约90%的髓内星形细胞瘤为低级别，胶质母细胞瘤很少发生(约占所有星形细胞瘤的1%)。大体全切除术（GTR）是治疗毛细胞性星形细胞瘤的金标准，因为这些肿瘤的边界很清楚。弥漫性和高级别星形细胞瘤呈浸润型，大体全切除术（GTR）很少可完成。在一项系统综述中，Hamilton等人指出大体全切除术（GTR）可以改善低级别和高级别恶性胶质瘤的总体生存率（OS），而辅助放疗仅可改善高级别恶性病变的总体生存率（OS）。放疗后复发可采用化疗。在一项回顾性研究中，替莫唑胺对手术和放疗后复发的低级别脊髓星形细胞瘤显示了有意思的活力:疾病控制率为73%，中位无进展生存期(PFS)为14.5个月。在另一项回顾性研究中，报告的贝伐珠单抗对83%的复发高级别星形细胞瘤患者有部分缓解，中位总体生存期（OS）为22.8个月。值得注意的是，脊髓高级别星形细胞瘤可以采用靶向治疗;事实上，BRAF改变状态被证实存在于大约80%的低级别脊髓星形细胞瘤中，这些病例可以考虑使用BRAF-MEK抑制剂进行治疗。此外，H3F3A K27M突变可能是组蛋白去乙酰化酶或去甲基化酶抑制剂的潜在靶点，在所有高级别胶质瘤病例中都有报道。

罕见的垂体肿瘤

WHO垂体肿瘤分类第4版对非神经内分泌肿瘤的分类作了重要的改变。非神经内分泌肿瘤较垂体腺瘤少见，但与其他鞍区肿块(特别是发生于垂体后叶的肿瘤)鉴别诊断是很重要的。

垂体后叶的肿瘤

垂体后叶的肿瘤包括垂体细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤、罕见的鞍区室管膜瘤和神经垂体的颗粒细胞瘤。根据德国垂体瘤登记（German Pituitary Tumor Register），垂体细胞瘤（pituicytomas）占所有鞍区肿瘤的0.1%。这些肿瘤由于其相似的影像学和临床特征，会被诊断为无功能垂体腺瘤。

这些肿瘤的临床表现主要与肿瘤大小和与压迫有关的症状有关。因此，由这些肿瘤引起的症状包括:头痛、视力下降、高泌乳素血症、疲劳和闭经。这些肿瘤具有特殊的组织学特征。然而，颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤的甲状腺转录因子1 (TTF-1)表达相同。免疫组化检测到TTF-1在神经垂体、垂体柄和垂体细胞的特定胶质细胞中也有表达。此外，肿瘤的结构和形态与正常垂体相似，提示垂体-谱系共享。所有这些数据表明，非神经内分泌垂体肿瘤可能起源于垂体细胞的特定变异。因此，颗粒细胞肿瘤可能源于颗粒变异，垂体细胞瘤源于轻的/主要的变异（the light/major variant ），梭形细胞嗜酸细胞瘤源于嗜酸细胞变异。

神经元和副神经节肿瘤

神经细胞瘤和神经上皮瘤很少发生在垂体，包括神经节细胞瘤(gangliocytomas)、神经细胞瘤(neurocytomas)、神经母细胞瘤(neuroblastomas和副神经节瘤（paragangliomas）。这些肿瘤实体与发生在中枢神经系统其他部位的肿瘤没有什么不同。在此简单地，描述神经节细胞瘤和鞍区神经细胞瘤。

神经节细胞瘤（Gangliocytoma）是一种分化良好的肿瘤，与缓慢生长有关。这些肿瘤的显微特征与正常的下丘脑神经元相似。当能够检测到神经胶质成分时，这些肿瘤被称为“神经节神经胶质瘤(gangliogliomas)”。这些肿瘤通常与腺垂体病理有关，如:肢端肥大症伴生长激素释放激素(GHRH)产生受损、库欣病、性早熟和高泌乳素血症。

镜下可见大小不同、形态各异的成熟神经节细胞。细胞可分为双核的（binucleated）或多核的细胞（multinucleated），细胞质中含有大量Nissl物质。染色的模式包括:突触素、NeuN、MAP2、S100和突出轴突和树突的神经纤维细丝。GFAP可以识别胶质细胞成分。值得注意的是，Ki-67/MIB-1通常像有丝分裂率一样很低。

神经细胞瘤（Neurocytoma）是一种由小神经元组成的肿瘤。一般来说，这是一个低级别的肿瘤，很少有核分裂，Ki-67增殖指数低于2%。然而，不典型神经细胞瘤表现出更高的有丝分裂率(每10个高倍视野下有3个或更多个的有丝分裂)、Ki-67表达(>3%)、坏死和微血管增生。这些肿瘤的预后较差。显微镜下，这些肿瘤的特征是核从圆形到椭圆形，有多个核仁和细小颗粒状的染色质。细胞呈圆形，小而中等大小，分布于血管纤维性神经网内（within a vascular fibrillary neuropil），呈单调的片状、巢状或玫瑰花状（monotonous sheets and nests or rosette-like pattern ）。细胞质呈弱嗜酸性。神经网内偶有嗜酸性透明小珠，类似垂体后叶的Herring小体。免疫组化模式显示，NeuN和TTF1阳性的细胞核和突触素，嗜铬颗粒-α和细胞质中的神经细丝。偶见S100蛋白、钙结合蛋白（calretinin）和CD99。与肢端肥大症和SIAD相关的肿瘤也可以表达。可与腺垂体神经内分泌肿瘤（Adenohypophyseal neuroendocrine tumors）、嗅神经母细胞瘤（olfactory neuroblastoma）和副神经节瘤（paraganglioma,）作鉴别诊断。

颅咽管瘤

一些囊肿样病变可累及垂体，包括肿瘤和发育性病变。临床上，它们可能会表现出肿块累及视觉通路和/或下丘脑的症状和体征。这些囊性病变和肿瘤包括颅咽管瘤、Rathke裂囊肿、表皮样囊肿、皮样囊肿和蛛网膜囊肿。2016年WHO分类确定了两种类型的颅咽管瘤，即造釉质和乳头状颅咽管瘤。已有研究表明，存在两种不同亚型的肿瘤。这一假设是在颅咽管瘤不同的基因突变途径被证实后提出的。在造釉质性颅咽管瘤中表现为CTNNB1基因突变(编码串级蛋白)。该突变导致核内的异常积累的串联蛋白，一个免疫组化可靠的工具，以确认诊断。另一方面，BRAF基因突变(BRAF V600E)是乳头状颅咽管瘤的主要致瘤改变;同样，该突变可以通过BRAFV600E免疫组化检测。最近的几个病例报告显示，BRAF-抑制剂单独或与MEK抑制剂相关的肿瘤反应显著。

生殖细胞肿瘤

鞍区/鞍上区是中枢神经系统中生殖细胞肿瘤的第二常见部位，包括下丘脑、第三脑室周区、垂体柄和垂体(118)。中枢神经系统的生殖细胞肿瘤在组织学上与性腺和性腺外的生殖细胞肿瘤相同，病理上可分为两种主要模式:生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。生殖细胞瘤是目前为止最常见的涉及这一区域。鞍区生殖细胞瘤的鉴别诊断包括炎性病变和血淋巴样肿瘤。

 

骨头、软组织和周围神经的肿瘤

最后，鞍区可能出现骨、软组织和周围神经肿瘤，包括脊索瘤、软骨肉瘤、脑膜瘤、孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤、神经鞘瘤和其他罕见的周围神经鞘膜肿瘤。在此简单地描述颅底脊索瘤。

颅底脊索瘤

脊索瘤是一种恶性骨肿瘤，起源于脊索的异位残留。这是一种罕见的肿瘤，据估计发病率为0.08 / 10万。除罕见的起源于脊索外的肿瘤外，大多数肿瘤发生在骶尾部(50%)、蝶枕部(35%)和椎骨。这些肿瘤在男性中更为常见，发病率在五、六岁达到高峰。脊索瘤在40岁以下的成年人中很少见，在儿童和青少年中很少见(<5%)。根据WHO对软组织和骨脊索瘤的分类，脊索瘤可分为三种亚型:(i)常规型、(ii)软骨型和(iii)去分化型。

每一种亚型的形态都不同。常规型的特征是可见黏液样基质（myxoid matrix）中的“空泡细胞（physaliphorous cells）”，而去分化型可检出不规则和高度未分化肉瘤细胞的双相肿瘤。软骨样型中可检测到类似透明软骨（the hyaline cartilage）的基质。“低分化脊索瘤”是一种实体特征为SMARCB1(即SMARCB1)的缺失。（即，INI1)表达起源于颅底和颈椎。这种亚型已经在儿科患者中被描述，并且与不良的临床结果相关。脊索瘤与软骨肉瘤的分化可能通过免疫组织化学中广谱角蛋白的表达以及脊索瘤中T蛋白的表达而实现。此外，脊索瘤表达细胞角蛋白、EMA、s1000，并表现出有助于诊断的物质成分。

关于预后，与经典亚型相比，去分化脊索瘤表现出更差的无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）。事实上，在去分化脊索瘤中，3年的无进展生存率（PFS）为40%，在典型亚型中为85.6%，在软骨样脊索瘤中为100%。同样，在去分化脊索瘤中3年的总体生存率（OS）为60%，在软骨样脊索瘤中为89.4%，在典型亚型中为100%。

颅底脊索瘤的治疗是困难的，因为这些肿瘤接近脑干和主要动脉。现有数据似乎支持根治性手术后再放射治疗(特别是在切除不完全的情况下)是最好的治疗方法。关于脊索瘤的全身性治疗的有效性，目前尚无确切的资料。激酶抑制剂在试点和II期研究中仅显示出适度的效果，因此大家一致认为化疗对这些肿瘤无效。

一些试验正在评估一种名为Tazemetostat的EZH2抑制剂对伴有SMARCB1缺失的低分化脊索瘤患者的临床疗效(NCI# NCT02601950和NCT02601937)。然而，由于入组的患者数量少，可用的随访时间短，初步结果和疗效报告有限。

 结语

罕见的成人原发性脑瘤形成一个非常大的异质实体组。在诊断标准方面取得了重大进展，这要归功于2016年WHO标准和对“C-IMPACT-NOW”联盟的非正式但得到广泛承认的修订。大多数罕见的成人原发性脑瘤由于缺乏治疗标准。因此，进行强有力的临床试验是非常具有挑战性的。加入EURACAN  Domain 10和其他神经肿瘤学研究网络无疑将一方面支持患者的常规医疗管理，另一方面支持改善这些患者预后的基础和临床研究。