临床试验不同阶段的数据管理都有哪些考虑和要求?(上)

在每一个试验项目中根据试验的关键时间节点可以划分为起始和规划阶段、启动阶段、运行阶段和结束阶段。

• 起始和规划阶段：从最初的项目筹划开始到研究方案确定之间的时间

• 启动阶段：从项目开始启动进行到第一个患者的第一次访视开始

• 运行阶段：从第一个患者第一个访视开始到最后一个患者的最终访视完成

• 结束阶段：最后一个患者最终访视完成到数据库最终锁定之间的时间
  

第一节 起始和规划阶段的流程

这个阶段数据管理人员的主要工作有：

• 参与研究方案的审阅和确定

• 确定试验数据管理的主要运行方式

• 数据管理各项任务的细则划分

• 制定风险预测与规避方案

一、参与研究方案的审阅和确定

研究方案是临床试验的核心。方案中对研究对象、数据收集内容、统计分析方法等有明确的规定，对数据收集的方式和要求也会有明确规定。

数据管理人员应仔细审阅研究方案，针对其中所需要采集的数据的收集方式、可能出现的不足及必须注意的数据管理细节等做出客观评价，提出改进意见。

数据管理人员对方案的审阅应有内部审阅和质量控制流程。数据管理项目经理和团队讨论并提出修改意见，在方案定稿前应由有经验丰富的数据管理成员或主管审核批准。

研究方案的最终定稿应征询数据管理人员的意见。

二、确定试验数据管理的主要运行方式

临床试验在启动前应根据申办方的具体情况确定以下三个方面的内容：

（一）确定数据管理工作是由申办方自己的数据管理团队完成，还是外包给供应商

外包有两种方式：全部外包和部分外包

• 全部外包：临床试验项目各个环节的职责全部外包给第三方称为全部外包

• 部分外包：只外包数据管理的工作内容，比如只外包电子数据库平台及建库的部分工作

（二）确定每类数据采集方式和系统要求

数据采集方法有三种方式：

• CRF表格直接录入

• 数据库间数据实时传输

• 数据打包上传

最常见的数据录入方式：由数据管理人员或研究中心的研究人员将数据直接录入到纸质CRF表或电子数据采集平台中、电子数据打包上传。

在这个阶段应考虑：

1. 考虑采用电子还是纸质数据采集方式

2. 考虑使用中心实验室还是本地实验室

3. 考虑采用电子化还是纸质的患者日志、评估量表

4. 考虑是否使用电子随机及药物分发和管理系统

研究药物的管理可以采用人工记录或电子系统管理两种方式。

电子数据管理系统一般是由供应商提供的。

• 优点：可以大幅度提高药物发放和数据收集的精准性，并有效预测药物库存、效期，减少由于药品不到位或分发错误导致的方案违背或患者数据不可用的发生。

• 缺点：费用相对较高、需要的准备时间较长，是否采纳要在项目启动前及时确定。

（三）确定项目数据管理方式和系统所需考虑的因素

1、研究项目的目的和要求

临床试验分为4期，I到III期是以药品上市为目的的注册研究，IV期是上市后研究。

一般注册研究的方案设计较为复杂，所需要收集的数据精准度要求高，数据的缺失或错误所造成的影响很大，项目完成的期限限制也比较严格。

研究项目的治疗领域不同，方案设计的复杂度也相差很大。比如肿瘤领域药物研究的方案设计，无论是从受试者分组、药物治疗周期、实验室数据收集和传输等方面都比其他领域的项目复杂很多。

2、数据管理团队的能力

如果申办方的团队完全具备独立完成所有数据管理各项工作的能力，主要考量因素一般是申办方数据管理部门可承担的项目量，外包的项目一般以上市后研究较多。

3、项目预算

三、数据管理各项任务的细则划分

在进入到项目启动阶段前，各项分工的具体实施方式和责任划分应完全明确。确立后的职责内容应详细记录，经管理团队批准后存档。

四、制定风险预测与规避方案

在试验设计阶段积极进行风险预测、制定规避措施是确保项目成功的重要环节。主要风险会来源于项目中无法完全确定的因素。

考虑可能存在的风险从以下几个角度：

1. 整体研究项目相关

2. 数据库运行IT相关

3. 数据收集和管理方面相关

4. 研究中心相关

确定了各种可能存在风险后，应对每一风险进行详细的分析和级别定位，制定可以规避该风险的紧急预案，明确主要预案的实施细则要求。做到一旦预测到的风险时，预案方式可以即刻启动。

第二节 启动阶段的流程

这个阶段数据管理的主要任务：完成各项数据管理工具的建立并准时上线，保证临床数据可以按时开始采集和传输

该阶段包括4个方面：

1. 数据管理相关文档的确定

2. 数据库系统的搭建和测试

3. 数据核查工具的设计和测试

4. 人员培训和数据库权限授予

我们以一个采用电子数据采集系统、中心实验室、电子患者日志系统、电子随机化和药物分发系统的项目为例，分别叙述项目启动阶段数据管理应该完成的任务。

一、数据管理相关文档的确定

启动阶段应完成的数据管理文档主要包括数据管理计划、病例报告表、病例报告表填写指南、数据核查计划、外部数据传输协议及SAE一致性核查计划等。

（一）数据管理计划

数据管理计划是一个临床研究项目数据管理活动的纲领，内容囊括了一个临床试验项目在数据管理过程中应该完成的各项工作及各项工作计划采用的实施方式。数据管理计划应符合药品监管法规的各项要求，必须在第一个受试者的第一个访视前确定。

（二）电子数据采集系统相关文档

电子数据采集系统相关文档主要包括：病例报告表、病例报告表填写指南、自动逻辑检查计划和医学编码规则等。

（三）外部数据相关文档

外部数据相关文档包括：数据传输协议和数据传输格式。

（四）电子患者日志或评价量表系统相关文档

电子患者日志或评价量表系统相关文档包括：患者日志或评价量表设计表格，数据上传至临床数据库的协议和格式要求。

（五）电子随机化和药物分发系统相关文档

电子随机化和药物分发系统相关文档包括：随机化要求和系统设计方案。

如果这个系统里的数据会直接对接到电子化数据采集系统中，电子病例报告表的设计中就应有支持数据直接对接的CRF表格设计，囊括需要实时传输的所有数据。

如果数据传送以打包上传的方式进行，就需要确定详细的数据传输协议和格式要求。

（六）数据清理相关文档

与数据清理相关的文档主要包括：数据核查计划和严重不良事件（SAE）一致性的核查计划。

数据核查计划应包含临床项目数据清理的各个方面，如自动数据核查计划、人工数据核查计划、外部数据与临床数据库中数据的比对计划等。

如果一个临床试验采用了中心实验室、电子患者日志和评价量表、电子药物分发和管理系统，且这些系统所收集的数据都采用数据打包上传的方式合并到临床数据库时，外部数据与临床数据库比对计划里应该包含所有这三个系统数据的核查计划。

如果不良事件数据存在单独的安全性数据库中，就需要对这个安全性数据库和临床数据库之间严重不良事件数据的一致性进行核查。核查数据点和核查方式应清晰描述在核查报告中。

二、数据库系统的搭建和测试

系统的搭建及测试都必须在项目启动阶段完成。

搭建各数据库的指导文件是其对应的设计计划书，比如病例报告表、自动数据核查计划及中心实验室数据收集计划等。

临床数据库系统的设计应与病例报告表的设计完全一致，尽量采用标准化的病例报告表内容，并全面考虑项目的特殊性，尽量个性化设计，同时保证满足医学编码和外部数据上传时的数据设计需求。

数据库搭建的过程中应设有必要测试环节。测试有两种：

• 程序员测试：数据库建库程序员负责的系统测试，主要是确保所编写的程序准确无误。

• 用户认可测试：是由数据管理人员或数据库使用人员进行的测试。

测试人员利用模仿真实的数据，对正确和错误的数据都进行测试，以确保数据在系统中存储的正确性。

三、数据核查工具的设计和测试

人工数据核查工具多采用计算机编程的方式，是依据数据核查计划的内容完成的，也需要经过程序编写和测试的步骤。设计核查程序是要确保与数据核查计划的要求完全一致。

核查工具的测试和数据库的测试类似，需要进行程序员测试和用户认可测试。

四、人员培训和数据库权限授予

完成各个数据管理系统的建立后，应立刻为系统用户提供相应的培训，并授予每个用户相应的系统使用权限。

权限的设置应严格依据使用者的工作需求，避免不应该的数据审阅或更改。

权限正确授予给每位用户后，数据管理人员就可以正式宣布数据管理系统上线使用了。