骆利群Science重磅综述系统解读︱神经环路结构——使大脑“计算机”高速运转的系统
发布于 2021-09-28 00:42
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撰文︱郑媛嘉
责编︱王思珍
骆利群（Liqun Luo），神经生物学家、美国艺术与科学学院院士、美国国家科学院院士、斯坦福大学教授。
2021年9月3日，骆利群教授在Science上发表了题为“Architectures of neuronal circuits”的最新综述文章，从神经环路的角度综述了这几十年来利用示踪、生理记录、功能干扰和计算模型等不同的技术研究的神经元之间不同的连接模式和功能，并讨论了这些环路结构在发育和分化的过程中可能出现的情况，为我们提供了又一全面系统的神经环路知识总结。
人类大脑中有大约1000亿个神经元，每个神经元上都具有数千个突触连接（synaptic connections）。每个神经元本身就是一个复杂的信号处理单元，但神经元上的突触连接使神经元与神经元之间还可以形成特殊的神经环路，进而使大脑成为真正强大的“计算机”系统。如图所示，假如把大脑想象成一篇文章（article），那么神经元就好比是文章里的“文字”或“字母”（letter），小区域内的微环路好比是“词语”或“单词”（word），大区域跨区域平面上的神经连接好比是“句子”（sentence）。
图 神经元与大脑
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
在“词语”，即微神经环路层面，主要为兴奋神经元和抑制性神经元之间的特定连接，这形成最基本的信息处理功能。这些微环路是建立大脑这整个复杂信号处理传递系统的核心单元。在“句子”层面，神经环路则因为解剖结构和区域的扩大，使连接和功能更加的多元化。神经系统中有大量的循环神经回路，构成神经活动动力学（neural activity dynamics）。而目前，在这个层次上的许多神经元环路结构还有待发现。
虽然大脑比喻为计算机，但区别在于，计算机是由上而下进行设计产生的，但神经环路是生物数亿年进化的产物，不是由一个“设计者”设计的。大脑中一些微环路可能起源于很久以前，进化过程中在某个分支中保存下来，然后又进化到了其他的神经区域，不同的神经子系统在进化中都独立的发育，神经元的增殖和分化在大脑进化中也起着重要作用，这些不同的因素，都有可能导致大脑连接的中断。
图1 脊椎动物神经元的信息传递
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
一、前馈兴奋（feedforward excitation）
二、前馈抑制和反馈抑制（Feedforward and feedback inhibition）
虽然，神经系统中的远程信号主要由兴奋性神经元传递（也有个别例外的，比如基底神经节和小脑回路），但抑制性中间神经元在局部也发挥关键作用【5-6】。两种广泛使用的模式是前馈抑制和反馈抑制（图2B）。在前馈抑制中，抑制性神经元从突触前的兴奋性神经元接收信号输入，因此抑制性（图2 B上方C神经元）和突触前兴奋性（图2 B上方A神经元）输入都汇聚于突触后神经元。而在反馈抑制中，抑制性神经元接收来自兴奋性神经元的输入，并将其投射回兴奋性神经元。在上述的视觉通路中，几乎每一个兴奋性连接都伴随着前馈抑制、反馈抑制或两者兼有。例如LGN神经元直接激活V1 GABA释放神经元，对第4层兴奋性神经元提供前馈抑制，第4层兴奋性神经元也激活V1 GABA释放神经元，对自身提供反馈抑制【7-8】。
前馈抑制比反馈抑制作用更快，因为前馈抑制在兴奋性信号后只通过一个突触到达突触后靶细胞，而反馈抑制则要经过两个突触（图2B）。前馈抑制与输入强度成正比，而反馈抑制与输出强度成正比，两者都用于调节传入兴奋信号的持续时间和幅度。例如，限制对感觉输入反应的激活持续时间，可以让环路快速返回到它们的基线活动水平，以最大限度地提高它们对未来环境变化信号输入的敏感性。前馈和反馈抑制神经元网络通常协同作用，可以执行许多有趣的功能，比如调节输入信号的增益和动态范围，促进同步或振荡放电【6,9】。前馈和反馈抑制在保持兴奋和抑制之间的“平衡”（例如，强兴奋伴随着强抑制）中也起着至关重要的作用，以防止过度兴奋或抑制状态。
图2 常用回路模式。 A 前馈兴奋；B 前馈抑制和反馈抑制；C 侧抑制；D 相互抑制
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
三、侧抑制（Lateral inhibition）
侧抑制（图2C）是一种广泛存在的环路模式。它通过放大平行通路之间的活性差异来选择要传递到下游环路的信息。例如，脊椎动物视网膜中光感受器神经元激活水平细胞（horizontal cell），对附近的许多光感受器神经元进行反馈抑制。这一行为作用于下游神经节细胞的典型中央-周围感受区域，从而增强这些下游神经元对空间或颜色对比信息的提取能力【10, 11】。
四、相互抑制（Mutual inhibition）
抑制性神经元之间的交流可以使环路具有更多的特性。例如，如果抑制性神经元A直接抑制抑制性神经元B，那么A的激活会使解除B对靶神经元的抑制。如果B也抑制A，那么它们就形成了相互抑制模式（图 2D）。相互抑制被广泛应用于具有节律性活动的环路中，如涉及运动的环路【12】。在更长的时间范围内，相互抑制也可以用来调节大脑状态，如睡眠-觉醒周期（sleep–wake cycle）【13,14】。
以上讨论只涉及到由两个“字”组成的“词语”：兴奋神经元和抑制性神经元。实际上，神经元微环路非常丰富。兴奋性神经元和抑制性神经元由于其树突形态、离子通道性质、电位性质、脉冲特性、输入和输出突触的亚细胞分布和强度等方面的异质性会存在许多差异。例如，在哺乳动物的新皮层中，有三种抑制神经元：马丁诺蒂细胞（Martinotti cells）、篮状细胞（basket cells）和枝形细胞（chandelier cells），它们的突触前末端分别指向兴奋性锥体神经元的远端树突、胞体和轴突初始节段，从而控制锥体神经元如何整合突触输入并产生脉冲棘波（spike）。在口胃神经节（stomatogastric ganglion）中，相互抑制的神经元具有不同的离子通道和输入-输出突触强度，这是它们保持在每个节律周期内连续放电的基础。此外，神经元微环路还包括许多接下来会讨论到的调节神经元类型。
接下来要讨论的环路层次在规模和配置上更加多元化，而且不那么容易概括总结。作者尝试着概括一些已经在多个神经区域和不同的物种中发现的高阶环路结构模式。
一、连续性拓扑映射（Continuous topographic mapping）
连续拓扑映射是神经系统中呈现信息的一种常用组织方式。相邻的输入神经元通过轴突有序的投射连接到相邻的目标神经元（图3 A）。例如，视网膜拓扑映射，邻近的视网膜神经节细胞突触连接到邻近的LGN神经元，LGN神经元连接到邻近的V1神经元，V1神经元又连接到邻近的高阶视觉皮层神经元。视网膜拓扑映射使视网膜捕捉到的外部世界的空间关系并得以在V1和更高的视觉皮层区域再现捕捉到的信息。而在感觉和运动模型中，来自邻近躯体的感觉刺激会被大致重现在初级躯体感觉皮层的邻近区域，而向邻近身体部位的运动输出大致也由邻近的运动皮层区域控制。
由于其稳健的发育机制，拓扑映射可以提供处理连续层次信息的便捷方式。它具有很多信息处理计算上的优势。例如，视网膜拓扑映射通过侧抑制来促进局部对比度的提取能力，从而加强物体识别。此外，通过在相邻的地方安置环路元件，映射可以通过最小化环路长度来节省能源。“回旋式神经网络”（convolutional neural networks（包含回旋计算且具有深度结构的前馈神经网络，是深度学习的代表算法之一）的设计就借鉴了拓扑映射，极大地减少了调整人工神经网络所需的变量数，从而加快了计算速度【4，15】。
图3 针对特定功能的特定环路结构。A 连续的大脑地图； B 离散并行处理。
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
二、离散并行处理（Discrete parallel processing）
离散并行处理（图3B）通过离散的信息通道并行呈现和处理信号。一个典型的例子为脊椎动物嗅球和昆虫触角叶的血管球组织：表达相同气味受体的嗅觉受体神经元将它们的轴突传送到相同的血管球，然后突触连接到它们相应的二级投射神经元的树突上，形成离散的嗅觉处理通道【16,17】。不同的轴突聚合到同一个血管球上，提高了信噪比。不同的血管球代表的不是连续的信号，而是离散的嗅觉受体神经元的信号，从而反映了激活这些气味受体的化学物质的性质。离散平行加工也是哺乳动物味觉系统的特征。
离散并行处理常与连续拓扑映射结合使用。例如，在视网膜中，叠加在视网膜拓扑映射上的是离散的不同层面，不同的双极和神经节细胞类型形成特定的连接，并行处理不同类型的视觉信号，如亮度、颜色和运动。与串行式处理信息相比，并行式处理降低了计算深度，从而降低了错误率，提高了处理速度。复杂神经系统（具有大量神经元，而每个神经元之间又有大量连接）的一个显著特征就是能进行大规模并行处理 ，这种结构也越来越多地被用以计算机系统的设计【18,19】。
三、维度扩展（Dimensionality expansion）
在维度扩展结构中，来自相对少量的输入神经元的信号发散到数量多得多的输出神经元上（图3 C），允许输出神经元呈现不同的信号输入组合。例如，昆虫的蘑菇体（嗅觉投射神经元→蘑菇体Kenyon细胞→蘑菇体输出神经元）和脊椎动物的小脑（苔藓纤维→小脑颗粒细胞→浦肯野细胞）。在这两种情况下，相对少量的输入神经元（分别是投射神经元或苔藓纤维）突触连接到大量的输出神经元（分别是Kenyon细胞或颗粒细胞）。因此，输出神经元层次的信息可以在更高维度的空间中呈现，每个维度代表一个细胞的放电率。突触后神经元放电模式可以用来区分输入模式的微小差异（如不同的投射神经元群体代表不同的气味组合）。利用这种结构，可以通过调节输出神经元的突触强度来进行学习，经过训练，同样的输入可以产生不同的输出模式（图3 C）。
另一个维度扩张的例子是内嗅皮层→齿状回颗粒细胞→CA3锥体神经环路（图3 D上）。大量的齿状回颗粒细胞可以对来自内嗅皮层的关于空间和物体的信息进行模式分离，并由海马下游环路进一步处理【20,21】。但与蘑菇体和小脑皮层不同，该环路不能进行学习和训练。这可能是因为海马区微环路进行的是无监督学习，而小脑和蘑菇体微环路进行的是有监督的强化学习。
图3 针对特定功能的特定环路结构。C 维度扩展；D 哺乳动物脑神经元群层面（上）和哺乳动物的脑区层面的（下）的循环回路
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
四、循环回路（Recurrent loops）
神经系统充满了循环回路，在这些回路中，神经元通常通过中间神经元相互连接。这些循环回路从特定的神经区域到大脑的大部分区域，在规模上是不均一的。例如，在哺乳动物的视觉系统中，除了来自LGN→V1→高级皮质区的“自下而上”投射外，来自高级皮质区→V1→LGN的“自上而下”投射还具有注意力控制等多种功能。长距离循环回路可以包含连续拓扑映射或离散并行处理架构（图3 D）。循环回路通常支持丰富的神经活动，但在大多数情况下，它们的确切作用尚不清楚，并且可能因具体情况而不同。理解循环回路中信息处理的原理和作用也是现代神经科学的一个主要挑战。
五、偏差输入-分离输出（Biased input–segregated output）
除了由兴奋性和抑制性神经元组成的环路以外，神经系统也利用调节性神经元（modulatory neurons）来完成重要的功能。由于调节神经元是通过神经递质（如单胺类和神经肽）传递信号，因此，与快速的兴奋性和抑制性神经递质（与离子性受体结合）相比，调节神经元对突触后神经元的作用更缓慢。除了通过突触间隙发挥作用外，调节性神经递质也可以在突触后非特异的部位被释放，即所谓的“体积释放（volume release）”，从而可以在比典型突触间隙更远的距离上影响目标。
利用小鼠病毒示踪技术可观察到，中脑多巴胺、中腹血清素和下丘脑神经肽甘丙肽系统均采用“偏差输入-分离输出”的结构（图4 A）【22,23】。针对不同行为功能的不同目标区域分离输出的投射，每个系统可以被划分为多个并行的子系统。每个输出子系统接收来自相似区域的一定量偏差输入，使这些子系统可以受到外部和内部刺激的不同调节。但也有另一种情况，比如蓝斑去甲肾上腺素系统，虽然单个神经元的分支模式可能是特异的，但其轴突投射到一个大脑区域，也广泛投射到其他区域。这些观察表明蓝斑去甲肾上腺素系统采用了一种整合传递的架构（图4 B），这可能适合其调节大脑整体状态（如觉醒）。
图4神经调节回路的输入-输出。A 偏差输入-分离输出结构；B整合-传播结构
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
除了上述总结的这些环路架构模式，也发现了一些其它的架构，比如哺乳动物新皮层、神经胶质回路等并不完全符合上述类别，未来仍然需要继续探索神经环路的深度和广度，只有当我们知道更多的“句子”，了解其中变化和复杂的交互，我们才能更深入的了解他们构成（如“段落”）甚至是最后的整篇“文章”，即整个神经系统。
一、神经环路的进化（Evolution of neuronal circuits)
现有的两侧对称神经系统可能是逐渐进化并成熟的；先是只有肌细胞的神经元，接着是感觉运动神经元的一系列进化，从独立的感觉和运动神经元到中间神经元、中央神经元网络，最后产生了中枢神经系统和大脑【24, 25】。一些核心模式，如前馈兴奋和前馈/反馈抑制，可能在动物具有中间神经元和中枢神经系统的早期就开始了，由于它们的效应使这些模式在不同物种中被保存下来，并在每个物种不同的神经区域中传递。其他体系结构也是独立发展的，如昆虫和脊椎动物嗅觉系统的血管小球组织很可能是趋同进化的结果，因为其他与它们的共同祖先进化来的生物分支并没有这种组织，并且它们使用不同类型的分子作为气味受体。
神经系统的逐渐复杂化需要神经元数量、神经元类型及其连接和大脑区域的扩展。所有这些过程都是由DNA的变化引起的。进化创新的一个关键机制是基因的复制和分化，例如，锥视蛋白（cone opsin）基因的复制和分化使某些灵长类动物具有三色视觉【26】。复制和分化也被用于神经元类型和大脑区域的进化【27, 28】。原则上，大脑区域进化的重复和发散可使神经元回路模块化，即重复单元内的丰富连接和单元间的稀疏连接。反过来，神经元回路的模块化特性可能会加速进化，因为不同的模块可以相互独立地进化。
二、神经环路的发育（Development of neuronal circuits）
为了用有限的基因建立大量连接的特异性，其中一种策略是使用同一蛋白的不同表达水平来指定不同的连接。这种策略可用于构建连续拓扑映射（图5 A），这也可能是这种环路结构丰富的原因。细胞表面分子的梯度表达也用于构建早期的离散映射。然而，离散并行处理需要区分离散的细胞类型，并经常使用组合型细胞表面蛋白质编码，这样少量的蛋白质就可以指定更多的连接（图5 B左）。而实现组合编码的方法是将连接过程划分为不同的时空步骤（图5 B右）。除了节省分子，这种策略还可以增强稳定性。通过对其表达模式的复杂时空调控，相同的连接分子可以在不同的时间和地点，或者在同一环路的不同部分被使用 【31, 32】。
图5 连接神经环路。A 蛋白质梯度构建连续拓扑映射；B 组合策略构建特定连接；C 赫步定律构建特定连接。
（图片引自：L. Luo, Science 2021; 373: eabg7285）
自发的和经验驱动的神经元活动，也细化了突触连接。活动依赖的突触连接已被证明是通过不同活动水平的神经元之间的竞争产生。神经元活动影响连接的一个重要机制是通过赫步定律（Hebb’s rule）：突触前神经元放电导致突触后神经元放电被加强，即“一起放电，一起连接”（图5 C）。另外非赫步机制（Non-Hebbian mechanisms），如自稳态突触可塑性也有助于活动依赖的环路连接【33】，在成年神经系统中这些活动依赖机制持续保持，使动物能够根据它们的生活经历改变它们的突触连接模式。
但许多突触连接并不是完全特异性的。例如，在脊椎动物的神经肌肉系统中，运动神经元群体（池）和肌肉之间的连接是特异的，但运动神经元和肌肉纤维之间的特定连接模式是高度可变的【34】。同样，在果蝇嗅觉回路中，特定的嗅觉投射神经元类型与蘑菇体Kenyon细胞之间的突触连接大多也是随机的【35, 36】。
总之，建立神经元回路的连接模式有两种常见的机制：一、分子连接神经系统，二、神经元活动并随经历调整连接。神经元活动与分子连接之间也存在相互作用，例如，神经元活动可以调节分子连接的表达或补充分子连接的作用【37, 38】。然而，除了上面讨论的几个的例子外，目前大多数发育相关研究还未能解决环路模式和架构是如何建立的问题，而且大多数对环路功能的研究也没有考虑发育的局限性。因此神经元回路的发育和功能的交叉研究将有助于回答这些问题
原文链接：https:// doi .org/ 10.1126/science.abg7285
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