【专家论坛】后疫情时代下特发性肾病综合征患儿免疫接种的再思考

发布于 2021-03-31 16:28

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作者：李璐　毛建华
通信作者：毛建华，Email:maojh88@zju.edu.cn
作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院肾内科，杭州 310052
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(5):329-333.
引用本文：李璐,毛建华.后疫情时代下特发性肾病综合征患儿免疫接种的再思考[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(5):329-333.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210106-00018.

摘要和关键词

摘要感染是特发性肾病综合征患儿较为常见的危重并发症之一。尽管疫苗接种作为预防继发感染的有效措施，但其仍然面临诸多问题。一方面，患儿自身的免疫状态（自身免疫系统紊乱、使用免疫抑制剂等）增加了疫苗接种后免疫系统是否能产生足够保护性抗体的不确定性。另一方面，疫苗潜在的致病风险（肾病复发及诱发疫苗相关疾病）需要在患儿接种时进行综合评估。在后“新型冠状病毒肺炎（COVID-19）”疫情时代下，现拟对儿童肾病综合征预防接种的安全性、有效性及时机等进行总结，并在此基础上探讨接种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗可能面临的问题。

关键词疫情；肾病综合征；免疫接种

儿童特发性肾病综合征（INS）的年发病率为（1~3）/10万儿童^［1］。感染是INS患儿最常见的并发症之一，也是导致疾病复发和激素依赖的重要原因。导致肾病综合征（NS）患儿继发感染风险增加的原因主要包括水肿（导致病原体入侵和感染蔓延的潜在因素），血液中免疫球蛋白（Ig）G及补体因子经尿液丢失，以及皮质激素和细胞毒性药物治疗所引起的继发效应^［2］。目前，多数国家已经建立了完善的疫苗接种体系，疫苗的接种也成为降低INS患儿感染风险的有效措施之一。但常规的计划免疫接种模式对INS患儿也存在诸多问题，如某些疫苗接种后有诱导肾病复发的风险，减毒活疫苗接种有发生疫苗相关疾病的风险，激素及免疫抑制剂使用有潜在接种无效的风险等。长期以来，国内对INS患儿如何安全有效地接种疫苗缺乏一致意见。因此，对于INS患儿预防接种的临床指征、禁忌证和时机等方面成为亟需讨论的话题。此外，在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）全球大流行的时代背景下，本研究也将进一步讨论INS患儿即将面临的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗接种问题。

概述

目前我国实行的预防接种疫苗主要分为2类：第一类计划内疫苗，包括卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻腮风疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、A群流脑疫苗、A+C群流脑疫苗和乙脑疫苗等；第二类自愿接种疫苗，包括B型流感嗜血杆菌疫苗（Hib疫苗）、水痘疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗等都是推荐儿童接种。国家免疫接种计划中儿童可免费接种11种疫苗，预防12种传染性疾病，按照常规免疫接种流程，儿童2岁前可完成卡介苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎、百白破、麻腮风、乙脑疫苗及A群流脑多糖疫苗的接种。

国内外现有指南对INS患儿预防接种的建议

        改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）指南推荐^［3］：（1）激素敏感型NS（steroid-sensitive NS,SSNS）患儿及家庭成员每年接种流感疫苗,患儿接种肺炎链球菌疫苗。（2）SSNS患儿服用小剂量泼尼松［<1 mg/(kg·d),总量<20 mg/d或<2 mg/kg，隔日1次,总量<40 mg，隔日1次］时方可考虑接种活疫苗。（3）同时接受皮质类固醇药物和免疫抑制剂药物治疗的SSNS患儿不应接种活疫苗。（4）SSNS患儿密切接触的健康家庭成员接种腮腺炎、麻疹、风疹、轮状病毒和水痘疫苗（接种后3~6周内，患儿需避免接触被接种者的呼吸道、消化道分泌物和尿液）。国内激素敏感、复发/依赖肾病综合征指南建议INS患者接种肺炎疫苗，患儿及与其接触的家庭成员每年接种流感疫苗^［4］。国际小儿肾脏病学会（International Pediatric Nephrology Association,IPNA）指南建议^［1］：（1）在INS起病时评估其预防接种情况，并立即完成所有的疫苗接种，特别是针对荚膜细菌的疫苗（肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌），如果有可能，还应完成水痘-带状疱疹疫苗接种。（2）每年接种灭活流感疫苗。（3）遵循国家疫苗接种指南，为免疫抑制剂治疗患者接种灭活疫苗和减毒活疫苗，但每日服用免疫抑制剂的激素耐药型NS(steroid-resistant,SRNS)患者不推荐接种活疫苗。（4）对未在使用免疫抑制剂且处于疾病缓解期的非免疫患者接种水痘疫苗，综合以上指南可以获知特别建议INS患儿接种的疫苗有：肺炎链球菌疫苗、流感疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、水痘疫苗及脑膜炎球菌疫苗。但以上指南对活疫苗的接种时机（尤其在服用激素、免疫抑制剂时）存在争议，此外IPNA指南建议肾病患儿起病时立即完成所有疫苗接种亦不合乎临床实际。
        美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP）关于免疫状态改变患儿（免疫抑制药物治疗、慢性肾脏病、先天性免疫缺陷等）接种建议^［5］：（1）所有灭活疫苗（重组、亚单位、类毒素、多糖或多糖结合蛋白疫苗）对肾脏病患儿相对安全，可按照常规时间表和剂量进行接种；（2）服用大剂量激素［泼尼松用量>2 mg/(kg·d)或20 mg/d］、细胞毒药物及使用免疫抑制剂等处于免疫抑制状态的儿童严禁接种活疫苗，大剂量激素连续应用需达2周以上的患儿需停用激素至少1个月后方可进行活疫苗接种，2周内短疗程使用激素、使用小到中等剂量的激素（泼尼松龙用量<20 mg/d）、短效激素长期隔日应用、应用激素局部治疗或生理替代治疗等不是接种活疫苗的禁忌；（3）在免疫抑制药物低剂量或维持治疗期间，可使用灭活疫苗，而在此期间使用减毒疫苗的安全性和有效性未知，临床医师应评估疫苗的风险和益处；（4）使用免疫调节剂、重组人免疫介质时接种活疫苗的安全性和有效性尚不清楚，文献报道使用单克隆抗体制剂后引起潜伏性肺结核感染和肺结核疾病的再激活，并使人易受其他机会性感染^［6-7］，因此建议接受单克隆制剂的患者慎重接种活疫苗。国内儿童肾脏疾病预防接种专家共识建议不使用免疫抑制剂的肾脏疾病患者在无症状期可接种各类疫苗，使用免疫抑制剂的肾脏疾病患者在缓解期可接种灭活疫苗，不使用免疫抑制剂的肾脏疾病患者在症状发作期暂缓接种各类疫苗^［8］。儿童免疫抑制剂与预防接种专家共识建议^［9］：（1）正在接受免疫抑制剂治疗的患者可以接种灭活疫苗并无须中断免疫抑制剂治疗，但接受利妥昔单抗治疗的患儿，应该在末次剂量5个月后进行接种（与ACIP不同，后者建议6个月后）；（2）使用免疫抑制剂期间暂缓接种减毒活疫苗，大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20 mg/d或＞2 mg/ (kg·d）］治疗结束后1个月、非生物制剂类的其他免疫抑制剂治疗结束后至少3个月可以接种减毒活疫苗。
        通过回顾以上国内外指南及专家共识，笔者给出如下建议：（1）所有灭活疫苗对INS患儿相对安全，建议在INS患儿症状缓解期接种，但接受利妥昔单抗治疗的INS患者，灭活疫苗应该在末次剂量5~6个月后进行接种；（2）使用免疫抑制剂期间暂缓接种减毒活疫苗；（3）生物制剂使用期间不建议接种减毒活疫苗；（4）INS患儿在症状发作期暂缓接种各类疫苗；（5）大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20 mg/d或＞2 mg/ (kg·d）］治疗结束后1个月、非生物制剂类的其他免疫抑制剂治疗结束后3个月可以接种减毒活疫苗。

INS患儿接种疫苗的时机、有效性及安全性

3.1　常规疫苗接种　ACIP建议：在COVID-19大流行期间维持常规疫苗接种，可避免疫苗可预防疾病在人群间和社区间的暴发，可避免不必要的医疗检查和住院治疗。在2020年至2021年流感季节，流感疫苗接种是最重要的，可大幅度减少流感引起的呼吸道疾病以及降低流感相关疾病在COVID-19大流行期间对医疗系统造成的负担^［10］。
3.1.1　流感疫苗　我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗 (IIV3)、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活流感疫苗 (LAIV3)，一般建议在每年10月底之前接种，对10月底前未接种的对象，整个流行季节期间均可进行接种^［11］。在COVID-19大流行期间，美国儿科学会（American Academy of Pediatrics,AAP）建议任何许可的和适合年龄的流感疫苗都可以使用，而不必偏爱某一种产品或制剂^［12］。ACIP建议：（1）有免疫障碍的人(包括但不限于先天性免疫缺陷和后天免疫缺陷患者、因药物而免疫受损的人等)应接种与年龄相适应的灭活流感疫苗或4价重组流感疫苗；（2）灭活流感疫苗在儿童中具有良好的耐受性，可用于健康儿童和有潜在慢性疾病的儿童；（3）确诊为COVID-19的儿童在病情好转后可接种流感疫苗，生活在免疫功能低下患者家庭中的人，年龄若≥6个月，应每年接种流感疫苗^［13］。Ishimori 等^［14］回顾分析了104例接种灭活流感疫苗的INS患儿队列后发现，复发风险略有增加。Klifa等^［15］回顾分析75例2015年至2017年处于疾病缓解期的SSNS患儿后发现，24.6%的儿童接种了疫苗，39.5%未接种儿童的父母对疫苗的安全性有顾虑，37.2%的患儿家长不知道需要接种，11.6%的患儿被医师建议不要给孩子接种疫苗，接种儿童与未接种儿童相比，复发率无明显增加（P=0.15），接种后6个月复发率与接种前6个月相比差异无统计学意义（P=0.20）。Poyrazo g lu等^［16］报道处于疾病缓解期停用激素、免疫抑制剂的19例INS患儿对甲型流感疫苗有足够的抗体应答。8例INS患者免疫后6个月仍维持A型流感保护性抗体滴度。
3.1.2　肺炎链球菌疫苗　目前国内的肺炎链球菌疫苗主要有13价肺炎链球菌结合疫苗(PCV13)和23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23)，均为灭活疫苗。PCV13属于结合疫苗（载体蛋白与多糖抗原相结合），接种后多糖特异性B淋巴细胞将多肽呈递给特异性T淋巴细胞，进而促进浆细胞和记忆B淋巴细胞产生，可在较长时间内维持抗体水平和诱导免疫记忆^［17-18］，一般婴幼儿优先推荐接种PCV13。PPV23属于多糖疫苗，优点是覆盖更多种血清型，但多糖疫苗通过T淋巴细胞独立的B淋巴细胞刺激作用，无法诱导免疫记忆，且诱导婴幼儿生成保护性抗体的能力弱，一般推荐2岁以上儿童接种^［19］。ACIP推荐≥2岁INS患儿接种PPV23，时间点为接种PCV13后至少8周，PPV23的第2剂是在第1剂PPV23之后的5年，建议不超过2个PPV23剂量^［20］。Ulinski等^［21］报道INS患者在疾病发作期接受足量激素治疗时与疾病缓解期接种PPV23的患者相比，有着类似的良好血清学反应和抗体滴度，且并未增加疾病的活动性和复发率。
3.1.3　Hib疫苗　目前的Hib疫苗均为结合疫苗，分别有Hib-破伤风类毒素（TT）疫苗、Hib-脑膜炎球菌外膜蛋白（OMP）疫苗、Hib-白喉类毒素变异体（CRM）疫苗。国内市场主要是Hib-TT疫苗和Hib-CRM疫苗，均属灭活疫苗。ACIP认为高危人群［功能性或解剖性无脾、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫球蛋白缺乏、早期成分补体缺乏症等］患侵袭性Hib病风险增加，12~59月龄的高危儿童如在12月龄前未接受或只接受1剂Hib结合疫苗，则应在8周后接受2剂Hib结合疫苗；在1周岁前接受2剂或更多剂量Hib疫苗的高危儿童应在最后一次注射8周后再接种1剂^［22］。尚未见INS患儿接种Hib疫苗后疾病复发率及接种有效性的相关报道。
3.1.4　水痘-带状疱疹疫苗　由于水痘感染可危及INS患儿的生命，IPNA指南建议病情缓解且停止使用免疫抑制剂的未免疫INS患者及其家庭成员应接种水痘疫苗，对于水痘易感患儿（有水痘接触史，未曾接种水痘疫苗或感染过水痘者）10 d内应用水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)^［1］。ACIP建议儿童、青少年接种2剂水痘疫苗，第1剂在12~15月龄，第2剂在4~6岁，第2剂可以提前(需与第1剂之间的间隔>3个月)，由于水痘疫苗存在在学校传播的风险，进入学校的儿童均应接种2剂水痘疫苗，除非有证据表明其对水痘已有免疫力^［23］。Furth等^［24］报道了处于疾病缓解期小剂量隔日口服激素的INS患者接种2剂水痘疫苗后，随后2年仍保持有效抗体水平，未发现与疫苗接种相关不良事件。Alpay等^［25］报道20例缓解期SSNS患儿接种疫苗2年后有19例患者仍有保护性抗体，1例接种20 d后复发，3例出现轻度水痘感染，认为单剂量水痘疫苗对缓解期SSNS患儿安全有效。Kamei等^［26］报道服用激素或其他1~2种免疫抑制剂治疗的INS患儿接种水痘疫苗后产生保护性抗体有效率为61.9%，未观察到严重不良反应及疫苗相关感染。
3.1.5　乙肝疫苗　目前的乙肝疫苗是基因工程疫苗，其主要成分是乙肝病毒的表面抗原，并非完整的病毒，属于灭活疫苗。Yldz等^［27］报道服用激素患儿在接种后6个月和12个月血清抗体阳性率显著低于停用激素的患儿，且接种后复发率高于接种前，建议在停用激素或小剂量激素治疗期间接种乙肝疫苗。Mantan等^［28］报道对处于疾病缓解期且服用激素或低剂量的免疫抑制剂的INS患儿接种疫苗后，SSNS组抗体阳转率明显高于SRNS组(63.6%比35.7%)，激素联合其他免疫抑制剂者抗体阳转率显著低于单用激素治疗者（37%比76%）。Neupane等^［29］发现1岁以上INS患儿接种4剂乙肝疫苗后，SSNS组抗体阳转率高于SRNS组（40%比30%），在单用激素组和激素联合其他免疫抑制剂组间阳转率差异无统计学意义。
3.2　特殊疫苗接种
3.2.1　破伤风疫苗　针对破伤风的预防分为主动免疫和被动免疫。前者是指通过接种含有TT成分的疫苗，使机体产生获得性免疫，需要连续注射3剂才能达到有效抗体滴度。如果未完成全程免疫，保护性抗体持续时间小于5年，完成全程免疫后的抗体持续时间可达到5~10年，在全程免疫后进行加强免疫，其作用持续时间可达10年以上^［30］。被动免疫是指通过输入免疫效应物，如破伤风抗毒素（tetanus antitoxin,TAT）或破伤风免疫球蛋白（tetanus immunoglobulin,TIG）使机体快速获得免疫力，用于破伤风的应急预防和治疗。含有TT成分的疫苗均为灭活疫苗，对INS患儿相对安全。国内专家共识建议对于免疫功能低下的人群可进行TAT抗体测定，以评价疫苗接种后的免疫应答和保护力持续时间，并指导TT加强免疫剂次的使用^［31］。目前缺乏INS儿童接种含TT疫苗后不良反应及抗体阳转率的相关报道。
3.2.2　狂犬病疫苗　狂犬病病死率达100%，暴露后狂犬病疫苗接种无禁忌证^［32］。ACIP建议：使用皮质类固醇或免疫抑制剂及患免疫抑制性疾病者更容易发展为狂犬病，因免疫抑制状态下主动免疫的发展被干扰。此类患者在暴露后治疗期间免疫抑制剂如非必要应停止使用；对处于免疫抑制状态的患者，狂犬病暴露后预防应使用5剂量疫苗方案(即第0、3、7、14和28天各1剂疫苗)；当对免疫抑制者实施狂犬病暴露前或暴露后预防时，应对患者血清样本进行狂犬病病毒中和抗体检测，以确保有效抗体应答^［33-34］。
3.2.3　SARS-CoV-2疫苗　根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2020年12月10日，全世界共有52种候选SARS-CoV-2疫苗正在接受治疗COVID-19的临床评估，162种候选SARS-CoV-2疫苗正在进行临床前评估，而国内已有5种SARS-CoV-2疫苗进入Ⅲ期临床试验。SARS-CoV-2疫苗研发主要有以下几条路线：（1）传统的灭活或减毒疫苗；（2）重组蛋白疫苗和病毒载体疫苗；（3）核酸疫苗。减毒活疫苗可以通过鼻内注射从而诱导黏膜免疫保护上呼吸道，但缺点有安全性和研发周期长，灭活疫苗工艺最成熟，核酸疫苗和重组蛋白疫苗不需要处理活病毒可工厂化大规模生产，但此前核酸疫苗还从未用于人类。Krammer^［35］总结公开发表的各类SARS-CoV-2疫苗临床试验数据后发现，在免疫原性方面，蛋白疫苗最佳，其次为mRNA疫苗和ChAdOx1nCoV-19疫苗，最后是Ad5-nCoV疫苗和灭活疫苗。不良反应方面，载体疫苗的不良反应率最高，其次为mRNA疫苗，灭活疫苗和蛋白质疫苗的致敏性最低。就耐受性而言，灭活和重组蛋白疫苗相对较好，其次mRNA疫苗(在第2次注射后表现出更高的反应性)，最后为腺病毒载体疫苗。此外，目前的SARS-CoV-2疫苗临床试验均是针对18岁以上成年人，尚缺乏儿童及免疫功能低下患者的数据。儿童接种疫苗时，通常较成人表现出更大的反应性，鉴于许多候选疫苗具有较强的不良反应，儿童可能需要更低的剂量，特别是腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗。综上考虑，灭活型SARS-CoV-2疫苗和重组蛋白型新冠疫苗可作为INS患儿接种的优先选择之一。

小结

综上所述，COVID-19大流行期间维持常规疫苗接种，对避免疫苗可预防疾病在人群间和社区的暴发及不必要的住院治疗至关重要。儿科肾脏病医师应加强对INS患儿及家属疫苗接种必要性和安全性的宣教，同时就疫苗接种指征和时机进行科学指导。相信，未来针对儿童及免疫抑制状态患儿的SARS-CoV-2疫苗临床试验也将陆续进行，INS患儿也可拥有属于自己的SARS-CoV-2疫苗。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）