文献综述|系统治疗在肝癌术前新辅助治疗中应用进展

发布于 2021-04-08 15:21


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通信作者：冯浩教授

 张子杰医师

【引用本文】张子杰，乔子耘，冯    浩，等. 系统治疗在肝癌术前新辅助治疗中应用进展[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(3):326-331.

系统治疗在肝癌术前新辅助治疗中应用进展

张子杰，乔子耘，冯    浩，夏    强

中国实用外科杂志,2021,41(3):326-331

 摘要 

近年来，肝癌的系统治疗进展迅速，新的免疫治疗药物、靶向药物不断涌现，新的治疗理念和治疗方案不断创新。但关于系统治疗应用于肝癌术前的方案选择和疗效分析，探讨相对较少。肝癌的新辅助系统治疗按其目的和后续手术方式可分为可切除性肝癌的新辅助系统治疗、不可切除肝癌的转化治疗和肝移植术前的降期或桥接治疗。新辅助系统治疗策略的制定需基于术前诊断特别是病理学诊断、多学科讨论及分子肿瘤学委员会讨论、系统的疗效评估、科学的终点选择及术中术后的全过程管理。由于肝癌肝移植涉及系统免疫调节和免疫微环境重塑，其综合治疗的方案、方式都处于探讨阶段。新辅助治疗用于肝癌肝移植的术前降期或术前桥接在免疫治疗时代，是亟需探讨的重要问题。

基金项目：国家自然科学基金委青年项目（No.81902388）；上海市自然科学基金（No.18ZR1424200）；上海交通大学转化医学（医工交叉）课题（No.YG2017QN54）

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科  上海交通大学器官移植与免疫研究中心，上海  200127

通信作者：冯浩，E-mail：surgeonfeng@live.com

注：冯浩为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员

    

肝细胞癌（以下简称肝癌）占癌症相关死亡原因的第二位［1-3］。尽管近年来在肝癌的病因学预防、诊断和治疗等方面进展迅速，但预后仍不理想。在我国，80%以上肝癌伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染，同时，大量病人在初次就诊时疾病已至进展期。

        新辅助治疗是指在恶性肿瘤的手术治疗前给予的局部或全身治疗，在实体肿瘤如结直肠癌等其他消化道肿瘤、乳腺癌等的诊治中已被广泛应用，诸多不可切除或只能姑息性切除的进展期病人经新辅助治疗后实现了降期和根治性切除，疾病预后因此改善［4］。

        在肝癌的临床实践中，肝动脉栓塞化疗（TACE）、经肝动脉放射栓塞（TARE）、射频消融（RFA）等局部治疗（LRT）以及靶向治疗等在新辅助治疗中应用较多，一定程度上控制了肿瘤进展；然而，免疫治疗及免疫加靶向联合治疗在肝癌新辅助治疗中的应用尚处于探索阶段。本文就肝癌新辅助系统治疗的应用决策、方案选择、预后评估等关键问题进行系统化梳理。

1    肝癌新辅助系统治疗的分类
狭义而言，新辅助治疗的目的是扩大可切除肿瘤的手术效果；而转化治疗主要针对晚期肿瘤，其目的是将不可切除的肿瘤转化为可切除肿瘤。广义而言，由于新辅助治疗的目标是使肿瘤降期、提升R0切除率及较好控制微小转移病灶，一定程度上也涵盖了转化治疗的理念。因而，肝癌的新辅助系统治疗按其目的和后续手术方式可分为以下3类（图1）。

1.1    可切除肝癌的新辅助系统治疗    在发达国家，40%～50%的HCC病人在诊断时属于早期［巴塞罗那分期（BCLC） 0-A级］，可通过肝切除术、肝移植术或消融等获得根治。这些病人中位总生存时间（mOS）多＞5年，但仍有约70%在5年内出现肝癌复发［5］，且目前尚无高级别的循证医学证据证明术后辅助治疗在减少肿瘤复发中的作用。因而，近年来，研究者在设计高质量术后辅助治疗临床试验的同时，也聚焦于可切除肝癌的术前新辅助治疗。

1.2    不可切除肝癌的转化治疗    根据《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020版》，肝储备功能良好的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期或BCLC A期肝癌是肝切除术主要适应证。转化治疗是指对于超出肝切除术适应证的肿瘤（如BCLC＞B或C级，或合并大血管侵犯）进行的局部或全身治疗，使原本不可切除或仅能行姑息性切除的肿瘤转化为可切除。

1.3    肝移植术前的降期或桥接治疗    肝移植由于可同时解除肿瘤病灶和肝硬化等基础病变（新肿瘤发生的主要危险因素），是肝癌最有效的治疗手段之一。降期治疗指超米兰（Milan）标准及原本不具备肝移植指征的病人经新辅助治疗后符合Milan标准或符合肝移植指征。而桥接治疗强调原本已被纳入肝源等待列表的病人通过新辅助治疗，减少等待供肝期间因为肿瘤进展而导致的退出。

2    新辅助系统治疗的策略与临床路径

2.1    新辅助系统治疗前的病理学诊断    根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于影像学特征典型的肝内占位性病变一般无须行肝穿刺活检明确诊断，一方面由于合并肝硬化者凝血功能受损，穿刺后有发生严重出血的风险［6］，且可能造成肿瘤针道转移播散［7］，另一方面目前的肝癌病理学分型并不能够对疾病的危险程度进行有效分层，并且与BRAF突变的黑色素瘤或ALK突变的肺癌等不同的是，肝癌的驱动突变均无靶向药物［8］，故分子病理学诊断对系统治疗用药方案选择的价值可能有限。然而，在免疫肿瘤学（IO）和新辅助系统治疗的角度，肝癌术前病理学诊断的必要性须重新审视。Szpakowski等［9］对1340例肝癌活检的病人进行的Meta分析提示，针道种植转移的发生率为1.0%~2.7%，且转移灶可通过手术切除或消融等方式进行有效干预，并不影响病人的生存。Schulze等［10］通过全外显子测序（WES）发现约28%的肝癌病人存在潜在的突变基因靶标。Harding等［11］也发现24%的肝癌病人存在至少1种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物可供选择。由此可见，治疗前的分子病理信息可能对部分病人的系统治疗具有指导意义。近年来，随着液体活检的兴起，近乎无创的分子病理学诊断也将是未来新辅助系统治疗前的可选手段之一。对血液中循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA的捕获与检测，一方面能够比单次穿刺活检提供更多肿瘤内和肿瘤间异质性的信息，另一方面也能实现对疾病进展和药物疗效的动态监测。Li等［12］发现携带pERK+/pAkt- CTCs的病人对索拉菲尼更敏感，并且是肝癌预后良好的独立预测因素。Ikeda等［13］通过检测ctDNA发现存在CDKN2A失活突变与CTNNB1激活突变的病人对西罗莫司和卡博替尼的组合响应更佳。上述的研究结果提示，随着诊断技术的发展与新型靶向药物的增加，新辅助系统治疗前的病理学诊断是值得探索的方向。

2.2    肝癌新辅助系统治疗前的多学科综合治疗协作组（MDT）及分子肿瘤学委员会（MTB）讨论    肝癌的新辅助治疗决策涉及到多个学科的共同合作：从治疗前病理科进行的分子病理学诊断，从肿瘤科的系统治疗方案选择，到每个治疗周期后独立影像学评估，再到外科手术方案制订，MDT已经成为肿瘤辅助治疗和新辅助治疗的重要环节。近年来由欧美肿瘤学家提出的分子肿瘤学委员会（MTB）讨论和遗传学咨询更是给MDT注入了新的活力与内容，van der Velden等［14］系统介绍了荷兰MTB的临床实践经验，通过对每例病人是否需要进行基因检测，何种类型检测（基因芯片、WES、WGS），检测结果如何解读，如何选择潜在有效的靶向药物等问题全面讨论，量身定做个体化的精准治疗方案，为肿瘤病人带来最大的临床获益［15］。

2.3    肝癌新辅助系统治疗的内容    根据其他恶性肿瘤的指南和专家共识，经规范的临床试验验证过安全性与有效性的辅助治疗或进展期肿瘤治疗方案，可以作为新辅助系统治疗的选项。以下结合最新的循证医学证据，简要介绍进展期肝癌的治疗方案（图2）。

2.3.1    化疗    Ⅲ期临床试验EACH研究证实FOLFOX4方案相较阿霉素单药方案能够明显延长进展期肝癌病人的中位无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率和总生存期［16］。该方案也被NCCN指南列为推荐化疗方案。

2.3.2    靶向药物    自2007年酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）类药物索拉菲尼（sorafenib）成为肝癌一线治疗方案后，2018年REFLECT［17］研究使仑伐替尼（lenvatinib）也跻身肝癌一线治疗方案。尽管瑞戈非尼（regorafenib）［18］、卡博替尼（cabozantinib）［19］、雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab）［20］、多纳非尼（donafenib）等作为进展期肝癌的二线治疗的临床研究均取得了阳性结果，但靶向治疗作为肝癌术前新辅助治疗的探索才刚刚起步。根据clinicaltrials.gov网站统计，目前仅有近40项涉及肝癌新辅助治疗的临床试验，9项涉及靶向药物如仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼、索拉菲尼等。尽管这些研究目前尚未达到临床研究终点，但研究者仍持积极态度。与此同时，研究者也逐渐将目光转向新靶点，如AURKB（chiauranib）、AR（enzalutamide）、HDAC（tefinostat）、NANOG（amcasertib）、BCL-2（navitoclax）、c-MET（tivantinib）等，期待高质量的临床研究能为肝癌的靶向治疗带来新的惊喜。

2.3.3    免疫治疗    近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肺癌、黑色素瘤中已取得令人鼓舞的临床获益。在肝癌的治疗中，帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab，PD-1单克隆抗体）［21］、卡瑞利珠单克隆抗体（camrelizumab，PD-1单克隆抗体）［22］与纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab，PD-L1单克隆抗体）［23］治疗进展期疾病的临床试验也明显改善了病人的预后。同时，单用帕博利珠单克隆抗体或联用纳武利尤单克隆抗体与伊匹单克隆抗体（ipilimumab，CTLA-4单克隆抗体）作为初始不可切除肝癌的新辅助治疗方案的Ⅱ期临床试验也正在开展当中；ASCO2020和ESMO2020会议中，T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白（TIGIT）ICI tiragolumab数据惊艳亮相。这一新型靶点高表达于肿瘤浸润CD4/8+ T细胞、NK细胞中，通过负性调节共刺激分子CD226，引起T细胞耗竭，导致肿瘤免疫逃逸［24］。近日，tiragolumab用于肝癌治疗在中国获得了临床试验默示许可，未来有望出现更多相关的高质量临床研究。

        值得一提的是，靶向不同免疫调控通路以提高响应率的用药方案也是研究者积极探索的方向。bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C）是PD-L1单克隆抗体Fc段连接了TGFβ type Ⅱ  receptor（TGFR-2）胞外区的双功能融合蛋白，可非冗余地解除肿瘤内的免疫逃逸机制，临床前研究已提示M7824显著优于单通路抑制剂的抗肿瘤活性［25］，多项Ⅰ或Ⅱ期临床试验结果也证实了M7824的安全性与有效性［26］。另外，PD-L1联合CTLA-4单克隆抗体、CCR4（CC chemokine receptor 4，CC趋化因子受体4）联合PD-1单克隆抗体、PD-1联合IDO1（indoleamine-2，3-dioxygenase-1，吲哚2，3双加氧酶1）单克隆抗体等多项免疫联合方案作为进展期肝癌二线治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也在进行。

2.3.4    靶向药物或ICI联合化疗    化疗联合靶向药物或ICI是进展期肝癌正在探索的治疗方向之一。索拉菲尼联合含奥沙利铂的化疗方案一线治疗肝癌已经有多项Ⅱ期研究提示了病人的获益［27］，但仍需更多高级别循证医学证据证实。此外，有观点认为，化疗可以使肿瘤细胞坏死而暴露抗原，从而增强抗肿瘤免疫反应，因此，化疗联合ICI的方案具有良好的应用前景，一项卡瑞利珠单克隆抗体联合FOLFOX4对比单用FOLFOX一线治疗进展期肝癌的Ⅲ 期临床研究也正在进行中。

2.3.5    靶向药物联合ICI    作为“强强联合”的靶向药物联合免疫治疗是近期研究焦点。尽管尚无用于可切除性肝癌的新辅助治疗的高级别证据，诸多用于局部进展期肿瘤的临床研究因为较好的转化效果，也为新辅助治疗提供了线索。ASCO2020报告了一项针对肝癌包含免疫治疗的联合用药方案疗效的Meta分析，结果提示：与ICI单药方案获得的平均14%的ORR相比，靶向药物联合ICI方案的平均ORR明显提升，达到了25.2%。其中，仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体（“可乐组合”）方案以44.8%的ORR位居第一；阿替利珠单克隆抗体（Atezolizumab，PD-1单克隆抗体）联合贝伐珠单克隆抗体方案（IMbrave150）以34%的ORR排名第二，且于2020年获得了FDA正式批准用于一线治疗不可切除或转移性肝癌。另外，仑伐替尼联合纳武利尤单克隆抗体、卡博替尼联合阿替丽珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼、瑞戈非尼联合帕博利珠单克隆抗体等多项靶向联合免疫方案治疗进展期肝癌的临床研究正在开展。

        当然，在期待上述临床试验结果的同时，也需考虑免疫联合靶向治疗所存在的诸多挑战：首先，ICI治疗带来的免疫相关不良事件（irAE）增多，主要表现为器官特异性和存在滞后效应［28］，从而直接导致药物停用甚至治疗失败［29］；其次，虽然无论从客观缓解率还是总生存期角度，免疫治疗都为肝癌病人带来了获益，但比例尚待提高，部分受试者出现用药后“超进展”（HP）现象尚需重视和减少［30］；这些挑战提示，对于免疫治疗药物的作用机制（MoA）应做更加深入的研究，减少irAE，精准筛选敏感人群，提高响应率，同时开发新型的免疫靶点和有效药物。

2.4    肝癌新辅助系统治疗的终点选择    目前肿瘤学临床研究的疗效评价大多以OS为首要临床终点和金标准，而新辅助治疗多采用的短期终点包括客观缓解率、疾病控制率（DCR），对于完成治疗后接受手术的病人通常使用病理学完全缓解（pCR）或显著病理学缓解（MPR）作为获益者的替代终点。进入免疫治疗时代后，与化疗后的瘤床（充满坏死和纤维化）相比，ICI治疗具有独特的作用机制和病理学特点。经过ICI治疗获得主要病理缓解的病人会出现瘤床退缩。这种回缩的瘤床是免疫介导的肿瘤清除区域，主要包括3个特征：（1）免疫活化——如出现密集的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、巨噬细胞和三级淋巴结构（TLS）。（2）大规模的肿瘤细胞坏死——如出现胆固醇裂缝。（3）组织修复——如血管新生和纤维化增生。病理缓解的病人，这些特征都有富集，而无缓解病人这些特征相对少见［31］，这使传统MPR的评价标准受到挑战，而首次在NSCLC免疫治疗中提出的免疫相关病理反应标准（irPRC）正得到推广。鉴于目前肝癌新辅助系统治疗的临床研究数据较少，在借鉴进展期肝癌用药方案时，何种终点应该优先考虑是关键问题之一。

        另外，新开展的新辅助系统治疗相关的临床研究在选择研究终点时更加应当审慎，尤其是当治疗方案中引入了ICI后。多项长期随访的临床研究已经证实，应用ICI药物病人的生存曲线与传统药物存在极大的不同：虽然在曲线前段，其斜率与传统药物可能相仿，甚至获益更差，然而在曲线尾部却更为平坦，即ICI药物的最大获益往往在曲线尾部获得［32］。因此，传统的使用中位生存时间（mOS）评价药物疗效可能不再适用，因为mOS并不考虑曲线尾部的因素，往往导致对ICI远期疗效的低估甚至是错误的研究结论。值得一提的是，ICI药物应用后可能出现假性进展（PP）的情况，即肿瘤因免疫细胞大量浸润出现假性增大，随后体积退缩的现象。据报道，在黑色素瘤和尿路上皮癌中发生率可达8.3%和9.1%，但在肝癌中尚无准确数据。PP的存在至少提示一方面在影像学评估出现初次PD时病人不应完全失去继续ICI治疗的机会，另一方面，对于含ICI药物方案的短期疗效评估，时机选择十分重要，可考虑使用irRECIST或iRECIST作为次要终点对影像学响应进行评估。因此，在IO时代，新辅助系统治疗的临床研究设计将变得更具挑战。

2.6    新辅助系统治疗后的术后辅助治疗    由于肝癌切除术后复发或转移发生率较高，多数指南认为术后辅助治疗可以降低病人术后复发，延长OS，且多推荐以TACE为主的LRT。目前术后辅助系统治疗相关的临床试验数量较少：STORM研究是一项随机双盲Ⅲ期临床试验比较索拉菲尼和安慰剂对照作为术后辅助治疗方案对病人无复发生存期的影响，然而结果差异并无统计学意义［34］。另一项临床试验研究细胞因子活化杀伤细胞（CIK）作为辅助治疗的有效性，结果显示CIK延长了病人14个月的无复发生存期，差异具有统计学意义［35］。然而，这些研究并未纳入新辅助治疗的因素，且循证医学证据等级不高，强化术前新辅助方案亦或是根据新辅助治疗后手术标本的分子病理特征重新选择辅助方案，未来可能需要更多真实世界或RCT的研究数据来指导。此外，mFOLFOX6、帕博利珠单克隆抗体、度伐利尤单克隆抗体、阿替丽珠单克隆抗体及仑伐替尼等用于肝癌术后辅助治疗的临床试验也均在开展。

3    新辅助系统治疗的关键问题

3.1    免疫治疗应用于肝癌新辅助治疗的特殊性    传统新辅助化疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的，而新辅助免疫疗法旨在增强机体对肿瘤抗原的全身免疫力，消除微转移（micro-metastasis）病灶。此外，与原发性肿瘤手术切除后仅针对残余病灶或微转移病灶的辅助治疗不同，术前应用免疫治疗作为新辅助手段可通过原发肿瘤中更高水平的内源性肿瘤抗原来增强T细胞的启动。阻断PD-1可导致肿瘤微环境内的肿瘤特异性T细胞克隆“原位”扩增，这种扩增和激活很大程度上受PD-L1和PD-L2表达的树突状细胞的驱动。

3.2    肝癌肝移植的新辅助LRT无法改善病人移植术后的复发率与总生存期，系统治疗能否扮演新的角色    欧洲肝病研究学会2016年发布的肝移植指南中提出，对于预估等待时间＞6个月的病人，推荐采用LRT进行桥接［36］。然而，Agopian等［37］于2017年发表的一项纳入3601个符合Milan标准肝癌肝移植样本的多中心回顾性分析提示，LRT未能改善病人移植术后的复发率与总生存期，并且在经LRT桥接治疗后病灶未达到pCR的亚组中，无论是移植术后的肿瘤复发率，还是远期生存均显著差于未治疗组。换言之，如果病人无法达到pCR，LRT将是促使肿瘤更具侵袭性、获得更差生物学行为的罪魁祸首，如LRT可能激活了某个亚群肿瘤细胞的上皮间质转化，产生更多的CTCs或微转移病灶，介导术后肿瘤的复发。而系统治疗在这一点上可能更具优势：由于前文介绍的诸多化疗、靶向、免疫治疗方案不仅作用于病灶局部，对CTCs、肿瘤转移前微环境、免疫系统等均能产生作用，因此，新辅助系统治疗在肝癌肝移植的降期或桥接中有望扮演新的更重要的角色。

3.3    ICI在肝癌肝移植术前降期或桥接治疗中作用    2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）上复旦大学中山医院团队发表的《仑伐替尼联合PD-1单克隆抗体一线/二线治疗不可切除/晚期原发性肝细胞癌（HCC）的真实世界研究》和《TKI联合PD-1单克隆抗体转化治疗初始不可切除HCC的临床研究》证实了靶向药物+ICI组合的安全性与高达60.5%与43.8%的客观缓解率，是不可切除肝癌转化治疗的巨大进步。然而，ICI能否用于移植术前的降期或桥接治疗尚无结论。以往观点认为，ICI的使用可能造成受体对移植物的排斥反应，因此，往往将ICI的使用和移植术互相列为禁忌证。Fisher等［38］在2019年发表了一项关于ICI在实体器官移植病人中疗效的系统回顾。研究纳入了36篇报道共57例样本，病人均为移植术后因新发或复发肿瘤行ICI治疗。结果提示病人的ORR和DCR分别为36%和45%；最常见的死因并非器官排斥而是恶性肿瘤进展（51%）且接受他克莫司为基础的免疫抑制方案的病人有更低的器官排斥率。这一研究初步提示了移植术不应作为ICI使用的绝对禁忌证。由于研究样本量较小且为回顾性分析的局限性，合并肿瘤的移植病人中使用ICI的前瞻性研究是非常必要的。目前仅有一项已完成的前瞻性临床Ⅰ期研究检测了纳武单克隆抗体在4例肾移植分别合并多发性骨髓瘤，头颈部鳞癌，肾细胞癌，膀胱癌病人中的安全性。病人并未出现排斥反应，1例病人出现PR。另一项基于合并转移性鳞癌或merkle细胞癌的肾移植病人接受泼尼松、他克莫司及纳武单克隆抗体的研究（NCT03816332）正在进行中，首要终点为16周病人无排斥反应下的缓解率。仑伐替尼联合PD-1单克隆抗体用于肝癌肝移植术前新辅助系统治疗的临床研究（NCT04425226）也正在进行中。总体而言，器官移植病人中ICI应用的疗效值得期待，然而探索如何平衡ICI治疗肿瘤所需的免疫正常化状态与移植术后所需达到的免疫抑制状态是临床医师和基础免疫学家须共同解决的重大问题。

4    结语

肝癌术后复发是影响病人长期生存的主要瓶颈之一，术前通过新辅助疗法实现肿瘤的降期或转化，减少原发灶肿瘤负荷、消除可见转移或微转移病灶、减少循环肿瘤细胞数量是预防和减少术后复发的关键。近年来，新的技术和药物不断推出，高质量的临床试验陆续开展，这些都将深刻改变肝癌新辅助治疗的理念与方式，期待更多的病人能从中获得长期生存获益和生活质量提升。

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（2020-12-01收稿    2021-02-02修回）

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