【综述解读】不同亚型小细胞肺癌的精准化治疗进展

研究利用大规模基因表达谱分析提出，可通过与RNA测序图谱重叠的独特转录因子表达谱定义不同SCLC亚群。由转录调控因子定义的新型SCLC亚型最初分为四类：转录因子achaete-scute同源物1（ASCL1）定义SCLC-A亚型、神经源分化因子1（NEUROD1）定义的SCLC-N亚型、POU 2类同源盒3（POU2F3）定义的SCLC-P亚型、以及yes相关蛋白1（YAP1）驱动的SCLC-Y亚型，并确定了几个受这些转录因子差异调控并与SCLC生物学有关的靶基因。但随后研究发现，YAP1可能并非精准定义SCLC亚型的关键转录因子，进而发现并定义了富含免疫和炎症表型的SCLC-inflamed或SCLC-I亚型。新型SCLC-I的提出可能成为更精准定义SCLC亚型的关键，并有助于有效预测特定SCLC患者的免疫治疗获益。这些证据揭示了新型SCLC分子亚型和异质性生物学的进展，推动了以生物标志物驱动的临床试验的发展。未来，仍需不断开发新模型以为进一步准确鉴定SCLC亚型提供有力证据，为不同亚型分层下的SCLC患者提供精准有效的治疗手段。

研究表明，虽然大多数肿瘤或细胞只表达其中一种转录因子，但他们并非完全相斥。两种转录因子共表达可发生在同一肿瘤或同一细胞上。单细胞和生物信息学分析显示，SCLC亚型肿瘤内异质性可能是一个动态转变过程。随着发育时间演变，单个肿瘤细胞可发生从一种转录因子定义的亚型/表型到另一种转录因子定义的亚型/表型的进化，并且SCLC这种亚型的可塑性转变伴随着治疗耐药的出现。进一步地，研究提出了将SCLC亚型转化与MYC和其同源基因以及NOTCH和HIPPO通路联系起来的转录网络。SCLC中NE分化程序缺失的其中一种机制可能由c-MYC以NOTCH信号通路依赖性方式介导，而NOTCH信号的激活由其靶基因REST的激活促进，进而促进发状分裂相关增强子-1（HES1）转录，最终导致“非NE”表型SCLC。SCLC分子亚型的鉴定、不同分子亚型与细胞程序（如“干性”、“间充质”或“NE”程序）间的关联、及其随时间和治疗的演变可解释SCLC突出的可塑性和强转移潜能。

基因组学的进展、单细胞测序分析的发展及新临床前模型的开发促进了人们对SCLC这种独特疾病特定基因改变、分子分型和肿瘤异质性的新见解，以更好地解释不同亚型的相似性、多样性和生物学行为。未来，应开发和表征跨越不同亚组的患者相关临床前模型，重点是扩大模型数量，以评价不同亚型SCLC的分子学特征和治疗敏感性。SCLC患者相关模型的大型生物样本库的可用性，包括纵向模型，可允许该领域更深入地探索肿瘤间和肿瘤内异质性，以寻找这种侵袭性癌症的优化和个性化疗法，将治疗获益扩大到更大比例的患者。