环境监测错了吗?:FDA无菌原料药制造商检查指南-5

基于FDA检查人员对无菌原料药制造商的检查指南的思考。

1-2. 对无菌原料药制造商的检查从何开始？内毒素的去除效果相关细节怎样考虑？

3. 在厂房、物料传递、过滤器等方面，需要检查哪些问题？

4. 在工艺过程部分，为什么要核对PID图和现场实际的管道？过滤和不同的干燥过程检查的重点是什么？工艺过程变更背后潜在的问题是什么？

5. 设备在线灭菌及验证可能存在哪些问题？不是每批生产后都灭菌的话注意什么？

今天继续：

无菌原料药制造的环境监测程序，应当与小容量注射剂SVP工业类似，包括日常的表面碟和人员监测。与SVP工业一样，应建立适当的警戒限或行动限，并规定达到限度时要采取的后续行动。

有些原料药制造商在操作区使用紫外灯，有一定的照度值，可能会掩盖一些沉降菌、浮游菌污染，甚至会导致产生耐受性菌株。因此，用接触碟或表面菌检查，可能可以提供更多的污染程度方面的信息。

有些制造商按碟子计数的平均值设定警戒限/行动限。对于关键表面的取样，例如操作人员手套，取结果的平均值是不认可的。主要原因是：任何不能接受的程度的污染都可能导致产品非无菌。

正如前面讨论过的，在设备系统蒸汽灭菌后，短时间内很少看到设备表面的最高水平的污染。如果这种情况发生了，通常就是因为冷凝水去除不当。

由于无菌原料药的处理过程通常三班排产进行，所以，日常监测中，对于第二班和第三班，也要进行表面菌和人员菌的监测。

在无菌原料药操作的管理中，会产生环境监测报告的定期（每周/月/季度）汇总报告。审核这些汇总报告，得到超过警戒限/行动限的情况。当出现有异议的环境条件时，审核企业的调查报告和相应的批处置报告。

  在我们最近推送的礼来的483和东洋纶的警告信中，乃至在FDA的无菌制造商 的483和警告信中，基本上都会涉及无菌制造的环境监测的缺陷：

从礼来无菌药品工厂的483中，我们能够学到什么

Toyobo这样的缺陷，怎么整改？

针对礼来的缺陷问题，我们还讨论了无菌生产的动态环境监测如何考虑：从礼来483说无菌生产动态环境监测

在指南的这个部分，对环境监测，尤其是无菌原料药企业的环境监测，FDA提出了更多值得考虑的地方，包括：

1）所有菌都吗？

指南中说：如果环境中有使用紫外灯，环境微生物监测时，可能会掩盖沉降菌和浮游菌的一些结果，甚至导致产生耐药菌株。表面菌、接触碟会更有代表性。

同理，即使不是紫外灯，如果是其它的一些措施，比如VHP空间消毒，也是一样的。这一点，是我以前未考虑的。

虽然，我们在很多推送中，都强调要有针对性，不要追求大而全，不要一切从严，因为一切从严，其实就是没有重点，一切从宽。但是，在无菌生产的环境微生物监测这个问题上，我，确实，追求了大而全。

沉降菌，是可能会沉降到某个位置的微生物。我们在关键操作位置可能要考虑沉降菌的监测，比如分装口，它能切实地反映关键操作点的污染程度。

浮游菌，是在空气中浮游着的微生物。它代表的是这个空间内的微生物污染情况，但不一定会掉到产品有风险的区域去。而对于安装了紫外灯这样的情况下，在它的照度可及的范围内，可能对这些微生物产生一些消杀，而在它照不到的区域，污染可能还是存在。所以，在这种情况下，关键设备的关键位置（敞开操作时的直接接触产品的表面）的表面菌、可能接触包材和产品的手套、人员无菌服上的表面菌，这些，对可能污染产品的状况更有代表性。

所以，我们其实要好好分析环境的实际情况，空间消毒灭菌的实际情况，产品生产过程的实际情况，来设定我们不同阶段的监测项目。

比如：

产品分装时的动态监测，在分装开始前，可能测浮游菌和手套表面菌意义更大；在产品分装过程中，测关键位置的沉降菌意义更大；在分装完成后，测人员的无菌服表面菌、分装设备的表面菌意义更大。

环境清洁后的静态环境监测，如果进行了UV照射，测不易照射位置的沉降菌/浮游菌、测代表位置的表面菌。

另外，选择什么时候监测，还要考虑设备灭菌后的冷凝水的问题（见前一章节推送）。

不管怎样，确定测什么，在哪里测，何时测，应当有书面的、合理的分析与判定。要有代表意义。

2）平均值、最高值、还是独立值？

微生物不是平均分布的。不管你在一个区域设置多少个取样点，单个点的值如果超过认可限度，都是风险。

所以，设置警戒限和行动限，都是针对最高值。而进行趋势分析，则是按每个点（位置）的独立值来进行的。

3）测几次？

FDA说，很多无菌原料药企业都是三班生产的。所以，不仅仅要测第一班的人员和表面菌，还要测第2和第3班的。

对同一班，不仅仅要测第一次进入时的人员菌。每次进出，都需要测。

不过，很多企业的三班，通常是早班和中班投料、出料分装。晚班会安排清洗、灭菌、清洁。

所以，在建立环境监测程序时，不是一定要规定三班的人员监测，不仅仅要考虑每次进出的监测，还要考虑他们在这个班次所做的活动对环境、对产品污染的潜在影响，来规定监测项目、时间点。

4）趋势与限度

年度环境监测趋势评估是肯定要的。

除此之外，建议首先考虑每个月的环境监测趋势评估。对每个点，结合这个点对环境和对产品的影响，进行趋势评估。这样便于及时发现环境和人员污染的趋势。还可以将环境监测趋势情况与对车间的月度质量考核结合在一起，进行奖罚。

在月评估的基础上，还可考虑结合生产安排（连续排产/停产、更换生产品种）、环境安排（比如，大消杀、空气过滤器检漏与更换），来确定与生产安排和环境安排相关的趋势评估。判定生产安排对环境污染的潜在影响，判定环境大消/高效更换的频次的合理性和可控性。