知道RCT,那你听过ITT吗?深扒一下ITT、PP和AT!

在很多临床试验相关的文章中，经常可以看到如此字样：按ITT分析结果如何，按PP分析如何。为什么会有这些呢?

在临床试验中，由于受试者不符合人选条件、依从性差或者试验中失访等原因，对治疗的实施率不可能达到100％，故分析过程中产生了意向性分析（ITT，Intention-To-Treat）、符合方案分析（PP，Per-Protocol）和接受治疗分析(AT，As-treated)，前两者比较常用。

1. ITT、PP、AT的区别

(1) ITT

对所有符合方案要求经随机分组进入研究，开始治疗的病例进行统计分析(包括对脱落病例的评价)，以评价总的处理效果。

ITT所分析的数据集——全分析集(Full Analysis Set)，也就是说，只要受试者已经入组、至少服用了一次研究药物，即使后期由于不良反应等退出了试验，仅经历部分试验过程，但由此产生的数据仍纳入统计分析。

(2) PP

只对依从性好，遵照方案基本完成治疗计划的受试者进行统计分析，评价处理措施的效能。

PP所分析的数据集——符合方案集(PerProtocol Set)，它是全分析集中的一个子集，其受试者对方案具有充分的依从性，严格按照方案执行试验过程，他们完成了方案设计的全过程用药，能够用来对处理的效应进行估计。

(3) AT

根据患者实际接受的治疗（无论最初分配的组）进行分析。在这种方法中，如果对照组的患者接受了试验组的干预（无论原因如何），他们将在干预组中进行分析，反之亦然。若中途改用治疗方案，同一患者有可能出现在不同治疗组。

2. 案例分析

我们通过一篇Stroke（IF=7.913）杂志上发表的文章《Dual Versus Mono Antiplatelet Therapy in Large Atherosclerotic Stroke A Retrospective Analysis of the Nationwide Multicenter Stroke Registry》进一步说明。

研究使用了一个多中心卒中注册数据库(韩国卒中临床研究合作)，分析了5934例动脉粥样硬化性卒中患者单独服用阿司匹林与阿司匹林联合氯吡格雷服用的疗效。结果通过ITT、PP、AT进行分析。主要终点是卒中复发、心肌梗死和全因死亡的1年综合结局。次要终点是复发性中风或全因死亡。

上图为本研究中的研究人群。

ITT人群：入院时抗血小板治疗，无论出院时使用药物治疗。接受氯吡格雷加阿司匹林(n= 2903)或单独服用阿司匹林(n= 3031)，纳入ITT人群，共有5934例。

PP人群：仅限于在住院期间存活并在入院和出院时接受相同药物的人群，n=3689例。

AT人群：如果在住院期间发生这种变化，则在药物改变时进行审查，并允许根据出院药物在出院时重新登记。

在入院期间未达到终点的患者切换到另一治疗组(阿司匹林改为氯吡格雷-阿司匹林，n=802，氯吡格雷-阿司匹林改为阿司匹林，n=119)，重新纳入AT人群，n=6855例。

上图表示在意向性分析（ITT）、符合方案分析（PP）和接受治疗分析(AT)人群中，主要结局(A)、卒中复发(B)和全因死亡(C)的Kaplan-Meier曲线。

按符合方案分析和接受治疗分析中，联合用药比单用阿司匹林主要结局的风险显著降低（HR，0.71；95%CI，0.57-0.88；P=0.002，HR，0.81；95%CI，0.69-0.96；P=0.02），但意向性分析具有边缘显著性（HR，0.86；95%CI，0.74–1.01；P=0.06）。在所有分析中，联合用药对全因死亡都有益，但不能减少卒中复发。

研究结论：与接受阿司匹林单药治疗的患者相比，联合用药的患者的主要结局发生率更低，这主要是因为全因死亡的减少。

参考文献：

Kim D, Park JM, Kang K, Cho YJ, Hong KS, Lee KB, Park TH, Lee SJ, Kim JG, Han MK, Kim BJ, Lee J, Cha JK, Kim DH, Nah HW, Kim DE, Ryu WS, Kim JT, Choi KH, Choi JC, Lee BC, Yu KH, Oh MS, Kim WJ, Kwon JH, Shin DI, Sohn SI, Hong JH, Lee JS, Lee J, Gorelick PB, Bae HJ. Dual Versus Mono Antiplatelet Therapy in Large Atherosclerotic Stroke. Stroke. 2019 May;50(5):1184-1192. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.024786. PMID: 30932785.

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932785/

3. 总结

由于临床试验分析时有不同的统计分析集可供选择，而选择不同分析集将可能使分析结果不一致。其中，ITT通常会使两组间差异不那么容易被发现，分析结果通常较为保守，当研究中的治疗有效，但存在大量的不依从性时，ITT将低估依从性患者将发生的治疗效果的大小；PP通常会夸大两组间的差异；AT可能通过破坏随机化给随机研究的分析带来偏倚。

不同类型的临床试验应选用合适的分析方法。

如：为了检验试验药物疗效是否优于对照药物，为了避免对疗效的夸大估计，通常选择ITT。又如在验证性试验时，应该同时做ITT和PP两种分析，得到一致的结果则认为该试验较为可靠。

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