基础前沿| 2021诺贝尔医学奖解读、启发

发布于 2021-10-08 11:34


我们期待着，未来有更多的神经生物学科学知识和检测手段，能够被应用到化妆品行业的基础研究之中，为改善皮肤屏障健康乃至化妆品的感官影响的科学量化评价，提供更多的科研手段和创新灵感！

FUNDAMENTAL


基
础
前
沿
改变世界的三把钥匙：
前沿科学研究进展报告
第三集

我们如何感知外部世界？

2021年诺贝尔医学奖解读

专 栏 作 者


基础前沿| 高台小鼠炫技，推动“情绪护肤”之门

1 为什么我们的感觉如此重要？

图1：达芬奇的蒙娜丽莎

德国哲学家海德格尔曾经说过：每个人，都是一个谜！

对于任何一家护肤品或者美妆企业，去深入研究每一个消费者的生理和心理特征，是一件极为困难的事情。由于每个人的遗传特征、成长环境、生活习惯都存在着巨大差异，任意两个消费者的生理特点和心理性格特征几乎不可能完全相同。

因此，所有的化妆品及彩妆企业唯一能做的，就是从更加宏观层面，从总体上把握消费者的皮肤生理学与心理决策的一般规律，从而为技术创新与市场营销提供解决更有效更精益的解决方案。

1954年，加拿大麦克吉尔大学的心理学家进行的著名的“感觉剥夺试验”。在感觉剥夺实验中，被试者被戴上半透明的护目镜，使其难以产生视觉；用空气调节器发出的单调声音限制其听觉；手臂戴上纸筒套袖和手套，腿脚用夹板固定，限制其触觉。被试单独呆在实验室里，几小时后开始感到恐慌，进而产生幻觉……

图2：感觉剥夺实验
在实验室连续呆了三四天后，被试者会产生许多病理心理现象：出现错觉幻觉；注意力涣散，思维迟钝；紧张、焦虑、恐惧等，实验后需数日方能恢复正常。感觉剥夺实验的最终结论是：丰富的、多变的环境刺激，是人类生存与发展的必要条件。

图3：感觉剥夺试验的结论
2 我们如何感知外部世界？
正是因为丰富多变的环境刺激是人类生存与发展的必要条件，所以我们个人护理行业向消费者提供的创新的产品和服务才有了价值和意义。正是因为感觉对于人类生存与发展的重要性，所有企业提供的所有的商品与服务才具有了经济价值而被不断需求。

我们的感觉系统，支持着我们每一天的生活，它一方面保护我们免受伤害，另一方面让我们可以体验欢愉。可是在科学机理的层面，我们是如何感知周围环境变化的，这是人类面临的一大谜题。

我们已经知道，我们能感受到太阳的热气、风的吹拂、还有脚底的那一片片草叶。温度、触觉和运动产生的印象，对于我们适应周围这个不断变迁的世界至关重要。我们的视觉系统可以观察到漆黑夜晚的48公里外的蜡烛的火苗，我们的触觉系统，可以感觉到距离脸颊2.5厘米蚊子煽动的翅膀。

图4：人体的感官系统

可是感觉背后的机理，数千年来一直在激发我们的好奇。比如，声音如何影响内耳，眼睛如何感受色彩，不同的化合物如何在口腔与鼻腔中的产生嗅觉和味觉？

十七世纪，哲学家勒内·笛卡尔提出皮肤的不同部位上存在有内在的线条与大脑相连。例如当我们的脚接触到火苗时，皮肤下的内在线条就会向大脑发送一个报警信号。

图5：哲学家笛卡尔想象高温如何向大脑发送机械信号

之后的更多的科学发现揭示了人类感觉神经元的存在，它们感知并传递着关于周围环境中的变化的信息。

1944年，Joseph Erlanger教授和Herbert Gasser教授获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们的成就是发现了不同类型的感觉神经纤维，它们各自能对不同的刺激做出反应，比如疼痛的触觉和不痛的触觉。在那之后，研究又指出神经细胞在感受和传导不同的刺激方面是高度特化的，由此使我们产生对环境的细微知觉，比如，我们的指尖能感受不同质地的区别，我们的皮肤还能区分使人愉悦的温暖和令人疼痛的高温。

20世纪90年代末，美国加州大学旧金山分校的David Julius教授试图分析化合物辣椒素如何在我们接触辣椒时引发灼热感。在这个过程中，他看到了取得重大发现的可能性。

当时我们已经知道，在哺乳动物中，有害化学、机械或冷热刺激感知，主要发生在专门的、初级神经元的外周末梢，称为多模态伤害感受器（Fields，1987）。这些传入将信息传递到中枢神经系统，最终引起疼痛或不适感，并启动适当的保护性应激反应。

该系统的保护功能取决于神经系统侦测各种物理和化学刺激的能力，但是在整个细胞和单通道水平上的感应通路尚不清楚。

辣椒素是“热”辣椒中的主要辛辣成分，辣椒的天然产物，是许多“辣”和辛辣食物的活性成分，它可以激活引起痛觉的神经元，从而引起灼痛感，但它发挥作用的机制一直是一个未解之谜。David Julius教授和他的科研团队创建了一个具有数百万个DNA片段的数据库，这个DNA数据库对应的是在感觉神经元中表达的基因，它们可以对疼痛、热、触觉作出反应，他们相信，能感知辣椒素的DNA片段就存在其中。

Julius团队提出了一种猜想，这个DNA数据库中应该包含了编码能对辣椒素作出响应的蛋白质的DNA片段。他们在通常不与辣椒素反应的细胞中表达了这个库中的单个特异性的基因。经过漫长而艰辛数百次试验搜寻和筛选，Julius教授团队终于找到了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。也就是说，能感知辣椒素的基因终于被发现了！

图6：Julius教授使用辣椒中的辣椒素找到了TRPV1，这是一种能被疼痛时的热量激活的离子通道受体。此后，更多相关的离子通道陆续被找到。现在，我们能够理解不同的温度如何在神经系统中诱导产生电信号。
进一步的深入研究表明，这种新发现的基因可以编码一种全新的离子通道蛋白受体，这个新发现的辣椒素受体随后被命名为TRPV1。当Julius教授在研究这种蛋白质如何感知热量时，他意识到，他无意间发现了一种热敏受体——在感受痛觉的温度之上，TPRV1受体被激活了。

图7: 清凉剂薄荷醇的感受离子通道

TRPV1的发现无疑是一项重大突破，它也为揭示其他温度感应受体提供了线索。Julius教授和Patapoutian教授后来分别独立地使用清凉剂薄荷醇鉴别出了TRPM8，这是一种在寒冷时能被激活的受体。其他与TRPV1和TRPM8相关的离子通道能感受冷的受体也陆续被发现，它们能在一系列不同的温度下被激活。

图8：研究人员使用经过基因编辑删去上述新发现基因的小鼠，来研究这些通道在热感知中的作用，实验证实，被删除了相关基因的小鼠，对于辣椒素和高温的感知能力都显著下降了，从而进一步证实了TRPV1神经通路的存在。TRPV1的发现是一项重大人类科学发现的突破，它使我们能够了解高温变化如何在神经系统中产生电信号。 

机械传导是机械力转化为生物信号的过程，在生理学中起着至关重要的作用。在哺乳动物中，胚胎发育、触觉、疼痛、本体感觉、听力、血管张力和血流的调节、肾脏中的流量感应、肺生长和损伤、骨骼和肌肉内稳态以及转移都受机械传导的调节。脊椎动物内耳毛细胞中的机械传递非常迅速，这意味着一个离子通道被力直接激活。事实上，在各种机械敏感性细胞中已经描述了钙渗透机械激活（MA）阳离子电流。然而，脊椎动物机械力感知的机理，一直是未解之谜。

Patapoutian教授和他的科研团队首先发现了能够在被微针穿刺时释放电信号的细胞系。他们推测能被机械性外力刺激的受体是离子通道，接下来他们一共筛选出72种编码受体的候选基因，然后挨个对其进行激活，用于找到真正和机械性感受相关的基因。

在大量的试验工作后， Patapoutian教授和同事终于找到了他们的答案：这个基因被沉默时，会使得细胞不再对微针的刺激具备敏感度。一个全新的离子通道被发现了，并被命名为Piezo1，以希腊语中的压力为名。通过与Piezo1的相似性比对，第二个相关基因也被发现了，被命名为Piezo2。感受神经元会表达高水平的Piezo2，而后续的研究进一步证实了两者都是离子通道，可以被细胞膜表面的压力给激活。

图9：Piezo1和Piezo2离子通道

Patapoutian教授的发现带来了一系列的论文发表工作，他们证明了Piezo2离子通道对触觉感受至关重要。另外，Piezo2对身体姿势和运动的感受也非常关键。在未来的工作中，Piezo1和Piezo2还被证明对生理过程有很大作用，包括血压、呼吸和膀胱控制等。

诺奖委员会认为，2021年的诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和压电通道的突破性发现，使人类了解了自身的热、冷和机械力如何启动神经冲动，使我们能够感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道赋予我们触觉和感觉身体部位位置和运动的能力。TRP和Piezo通道也有助于许多额外的生理功能，这些功能依赖于感知温度或机械刺激。从今年诺贝尔奖获得者的发现开始的深入研究集中于阐明它们在各种生理过程中的功能。这些知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，例如慢性疼痛等。

图10:2021年的诺贝尔医学奖开创性地发现和解释了冷热、触觉是如何在我们的神经系统中发出信号的，这对于人体健康和很多疾病症状的研究都具有非凡的科学意义。

3  2021诺贝尔奖对化妆品行业的启示
关于皮肤的生理特征，可能被我们忽视的是，皮肤要亮白光滑细腻，皮肤不仅具有给人看的表面视觉体征，从神经科学的角度来看，皮肤更是人体最大的感受器官，表皮下分布着无数丰富的触觉小体和神经末梢，它们各司其职，可以感受冷热酸胀麻，和主人公一起经历人生的寒来暑往，酸甜苦辣和喜怒哀乐！

图11：皮肤的多重神经末梢感受系统

作为一名奋斗了21年老兵级护肤配方师，同时作为一名认证心理治疗师，笔者认为在情绪护肤这个方向上，未来还有无限的创新产品文章可做。特别是在敏感肌的护理、护肤品的肤感研究这两个方向上，皮肤的神经感受系统的基础科学研究，为我们提供了非常重要的皮肤生理学机理的底层科学支持。

关于敏感肌的皮肤科学研究已经发现，敏感肌的形成与表皮内神经纤维尤其是参与疼痛、瘙痒和温度感知的纤维有关。皮肤屏障损坏促使皮肤神经纤维末梢得不到充分保护，从而更多暴露在刺激物环境中，引起了皮肤感觉反应增强，另一方面，这些表皮内神经末梢的密度增加可能会促进痛觉超敏。

图12：敏感肌的感受神经系统作用与影响过程

有研究表明敏感皮肤神经纤维密度先天性较高或后天性增高的人群会使其比正常皮肤更容易产生灼热、刺痛、瘙痒的感觉，这也是部分人群皮肤屏障功能完整却表现为肌肤敏感的主要原因。

目前实验发现皮肤敏感患者的TRPV1具有更高频率的两种特异性TRVP1基因型，其蛋白表达水平也更高，这表明TRPV1可能在敏感皮肤的发病机制中起重要作用。研究表明TRPV1的激活导致局部皮肤释放神经肽，如P物质（SP），引起钙离子内流增加，激活皮肤中不同类型的细胞，如角质形成细胞、肥大细胞、抗原呈递细胞和靠近感觉神经末梢的T细胞，从而诱导局限性神经源性炎症的发生以及细胞凋亡，损伤皮肤屏障功能，从而加重皮肤敏感症状。

在TRPV1的靶点方向上，从传统的反式4-叔丁基环己醇、乙酰基二肽-1鲸蜡醇，到奇华顿公司的活性物Megassane、亚什兰公司的Infini’tea、到珈凯生物的“悦肤宁”等新技术新原料，已经有越来越多的活性原料被证明可以有效地抑制辣椒素受体（TRPV1离子通道）反应，从而即时缓解皮肤的痛感，缓解敏感肌的痛痒问题，不仅可以通过舒缓皮肤感觉来改善敏感肌，还可以避免和减少因为皮肤痛痒问题的抓挠行为导致的皮肤屏障二次损坏。

从感官的角度，护肤品不仅可以改善肌肤健康，而且还可以通过美观的质地、舒适的肤感、宜人的香氛等复杂的生理体验，来满足人们对于愉悦、安心、美好的情感需求。在护肤品的肤感研究方向上，我们目前依然停留感官评估专家小组的感官属性主观指标的感官评估和流变学、触变性的物理化学评估的层面，而对于护肤品在神经生物学方面的对于皮肤的神经末梢和感受器（鲁菲尼氏小体、梅斯纳氏小体、梅克尔小体、帕西尼小体等）的影响，护肤品对于脑神经系统的作用影响，依然缺乏深入研究和理解。

我们期待着，未来有更多的神经生物学科学知识和检测手段，能够被应用到化妆品行业的基础研究之中，为改善皮肤屏障的健康乃至化妆品的感官影响的科学量化评价，提供更多的科研手段和创新灵感！


参考文献：
Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021；

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

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Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762

喻明英,许显,任璐,张炽坚,林茵涛.敏感肌形成机制及抗敏成分研究进展.日用化学品科学.2021年第6期

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