“ 为规范和指导抗肿瘤新药临床试验过程中影像学相关的设计和实施，提高影像学相关终点的评价质量，药审中心制定了《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》（2021年第1号），于2021年1月15日发布施行。”
抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一，随着肿瘤疗手段的逐渐丰富，患者的生存期不断延长，客观缓解率(ORR)、无进展生存期 (PFS)和无疾病生存期 (DFS)等基于医学影像评估结果的替代终点，越来越多地被作为支持新药上市的关键研究的主要终点。
临床或影像科医师对医学影像进行分析和诊断时，通常以主观判断及病灶测量为主，不需要系统性的量化评估也能满足临床对影像诊断的需求。但在临床试验中，影像检查及评估过程的差异可导致相关测量误差增加、临床试验终点评估变异增大，最终影响临床试验结果，因而临床试验影像评估程序的标准化在以影像评估为主的临床试验中变得十分重要。
当新药研发的关键研究采用影像相关终点作为主要研究终点时，为保障评估的客观性和独立性，通常会在临床研究中设置第三方独立影像评估，依据独立影像评估章程（以下简称为影像章程）开展工作。影像章程具体描述试验的影像评估过程和标准，特别当试验的影像评估过程与标准包含了现有的医学影像实践的额外要求，或试验的影像采集、标准运用或疗效结果评估较为复杂时，更需要注意具体的操作细节，使影像评估结果科学可信，因此申办方和或委托方需要起草独立的影像章程。影像章程应描述影像检查可能涉及的偏倚和变异及其控制方法，以及如何在临床试验中良好地采集影像数据并进行影像评估，确保评估结果的客观性和科学性。良好的临床试验影像评估设计、严格依从影像章程实施评估是获得可靠的影像评估结果的关键要素。
合格的临床试验影像评估程序应满足以下要求：能客观地反映研究药物/治疗手段的疗效；在未来的临床试验和治疗中，评估结果稳定；评估数据可溯源。
当影像学终点作为关键临床试验的主要研究终点时，在临床试验影像的设计层面，申办方首先应评估该终点的临床意义，与药品技术审评机构讨论，确定在关键研究中使用该终点的可行性。一旦可行，将在设计层面讨论临床试验影像的相关问题，包括主要研究终点是否选择独立评审委员会(IRC)评价、影像学检查方式和其它相关方案设计等内容。
现摘录《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》中“临床试验影像的设计考虑”章节，供各位同行参考。
设立独立评估委员会的考虑
与抗肿瘤临床试验中作为金标准的总生存期(overall survival,OS)相比，研究者在疗效评估时不仅有影像数据，还可获得影像外的临床数据。该因素有助于研究者对影像学资料的判读，但在开放性设计的临床试验中，研究者可能对试验组受试者产生倾向获益的预期，由此可能导致研究的影像评估结果出现潜在的偏倚或倾向性。
独立中心化的影像评估过程通常是充分盲化的，评估者不知晓所评病例的治疗信息（非单臂试验）和研究者的评估结果，即盲态独立中心评估 (blinded independent central review,BICR），BICR可提高影像评估的独立性和可信度，并与研究者的评估结果互为对比。因此可能提高研究结果的客观性。若能够充分证实影像评估数据在常规临床诊疗环境中有很好的一致性和可重复性，此情况下独立影像评估也不是必要的；在双盲随机对照的大型III期设计的临床试验中，从数据可重复性/稳定性的角度出发，随机抽取部分影像进行BICR也可做为一致率是否符合要求的检测，以提高数据的可靠性。当拟支持注册的关键研究存在以下情况时，建议使用独立影像评估：⑶有效性假设 /预期结果趋于临界值的随机对照试验；⑷影像源数据质量易出现偏差，需要设置 IRC对影像源数据质量进行控制的试验；⑸使用特殊评估标准的试验，如需要特殊影像量化方软件进行处理和评估，在实施时难以控制各中心的一致性。一项关键研究是否需要IRC，采用前瞻性或回顾性IRC，是否将IRC终点设置为主要研究终点，以及IRC的章程设计，例如采用同步评价，阶段性评价或者回顾性评价，须在关键研究方案设计时沟通明确。
影像源数据的规范化
影像检查方法的选择，例如选择X线/CT/MRI/PET-CT等，是设计层面重点考虑的问题。由于检查方法与解剖部位和/或适应症及试验药物的作用机制密切相关，建议在设计试验时充分考虑影像检查方式对目标适应症和主要研究终点的适用性。如MRI或增强CT是肝细胞癌评效的可选方式，而目前肺癌评效通常采用增强CT，而不常采用MRI。2.影像检查的标准化
虽然常规临床医学的影像诊断已经具备了一定的标准化，鉴于临床试验对影像评估的要求高于一般临床诊疗，常规影像数据的质量也许不能满足注册临床试验的要求。多中心临床试验中，如果各研究中心影像数据质量的一致性较差，也可能直接影响评估结果的可靠性。建议申办方考虑如下影像检查的标准化因素，保障不同研究中心的影像质量满足试验所需最低要求：(1)各研究中心间或其它（第三方）影像检查机构，影像检查手段在技术和性能上的差异，影像检查成本，以及多中心的可行性（部分中心是否适宜纳入研究）；
(2)对影像检查医师和/或责任医师的资质核实，能满足试验所需的任何特殊技术条件；
(3)需在影像上做测量的，推荐使用体模和/或适当的校准标准对影像检查设备根据特定临床试验的需求进行定期校准验证和维护，以保证各临床 研究中心图像的质量以及一致性；(4)任何临床试验设计相关的图像采集特征，包括受试者的摆位、影像检查的解剖覆盖范围、造影剂的使用、图像的采集时相、受试者是否需要麻醉以及影像采集设备的设置等；(5)图像质量控制标准，包括必要时为复查影像检查获取可评估图像所规定的标准。3. 操作人员资质及培训
在图像采集过程中，临床研究中心的影像技师和/或责任医师有非常重要的职责，包括识别成像错误或不可接受的图像，必要时重新进行影像检查等。多中心试验影像采集过程的实施差异可能影响评估结果。因此，申办方应在设计层面评估影像采集实施过程的潜在差异，决定是否对影像采集人员进行资质要求或进行相关培训。具有特殊要求的影像检查手段，应在试验开展前对影像采集人员开展必要的培训。影像章程应说明影像技师和/或责任医师在图像采集过程中的职责，包括应具备的资质，以及在必要时对图像质量做出初步评估的职责。在某些情况下，即便患者增加少量的辐射剂量，重新做影像检查对试验也是合理的， 应尽量避免因为不合格的图像质量而导致无法评估疗效的情况。在某些情况下，如超声成像中，应对医师操控成像探头的要点进行详细说明。根据影像检查手段和技术的要求，章程可以描述或引用试验方案中所描述的培训部分，以提高图像采集质量和一致性。影像源数据的质量是评估者实现准确评估的基础，尤其精准度，故如前所述可通过影像体模等工具或可行的校准手图像质量的精准度及一致性。非量化或量化权重较低的影像终点应提供符合国家标准的检测报告。采用常规影像操作标准的临床试验，应在方案中详细说明如何执行这些标准。对影像过程中可能引入或增加的图像质量偏离应考虑是否采纳超出常规的操作标准，如图像质量控制标准；另外，图像的存储对于试验的实施、监察和临床试验数据核查也非常重要。章程应包括对图像采集、存储和传输的定期质量监察计划，以及适用时利用体模和 /或适当的校准标准对影像检查设备进行的定期检测，对可预期的相关质量偏离制定相应纠正计划。这类监察的重要性和特点因影像技术的特点而异，但至少应该包括某种形式的定期的由研究中心或第 三方机构对影像检查设备做出的质检报告。另外影像检查设备可能出现的升级或故障，以及影像相关的药物如造影剂在不同研究中心可能存在的差异；这类监查的重要性和特点因影像技术的特点而异，应用PET的standard uptake value(SUV)绝对值变化对药物疗效的定量评估时，需要使用体模对PET进行定期测试。但在实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST 1.1标准)中，当PET仅作为疾病定性评估的辅助工具时，提供常规年检或规定检测周期范围内的检查报告即可。在影像检查过程比较复杂或是某种创新检查的试验中我们建议研究中心按照特定标准进行图像的预采集，并提交给影像质控人员进行图像质量的确认，以评估参与研究的中心的图像采集能力。5. 影像源数据规范化的其它考虑
影像源数据规范化的其它考虑，还包括采用国际通用的医学数字成像和通信标准，即医学数字成像和通信(digital imaging and communications in medicine,DICOM)格式图像。DICOM影像数据在进行传输、展示及存储等操作时也需要遵守 ICH和药物临床试验管理规范 (good clinical practice, GCP)原则，对受试者的隐私进行充分保护，如在规定外但在怀疑疾病进展时采集的影像也应该上传，涉及患者隐私非评价必要的信息不能上传等。章程或附件中应详细说明对DICOM数据的处理标准和过程。建议将受试者基线的手术史（包括近期的胸腹腔穿刺术）、放疗史（详细到具体病灶）和病理活检结果等基线信息反馈给IRC，为IRC选择基线靶病灶提供必要的背景信息。如果上传的不良事件(adverse event,AE)影像会破坏IRC的独立性或导致IRC评估偏倚，应避免上传。建议章程明确与研究药物或同类药机制可能相关的特殊AE（如与免疫检查点抑制剂相关的非感染性肺炎）的影像是否上传，以及上传的条件和限制，在IRC的独立性和影像结果评价的准确性之间做合理的平衡。总体上，应避免上传非必要的AE影像，以保障IRC的客观独立。
影像评估数据的规范化
影像评估数据的规范化是在设计层面对结果质量和可信度的重要保障。在设计层面评估数据的规范化考虑范围包括：是否选择了正确的评估标准，评估周期设置是否合理，评估流程设计的科学性，对评估者的资质和培训要求，以及其它设计层面的规范化考虑。
影像评估标准作为影像临床试验个体评估转归结论的核心依据，应在影像章程中明确。影像评估标准可由个人或专家组（如GCP专家、医学、影像专家和影像物理师等）；制定者应具备与临床试验指征相符的临床资质和相关专业学科领域的经验。影像评估标准的确定可参考自身早期经验，或是以往类似临床试验中曾使用过的以影像学为主要终点的案例，尤其应注意已观察到的影像学方法中的问题。影像终点疗效评估标准应根据不同适应症和药物作用机制的特点来确定，建议使用量化或半量化评估标准，并且所采用的标准应首选经充分验证的、国际通用且被广泛认可的评估标准(Sargent et al.,2009)，如RECIST 1.1标准(Eisenhauer et al.,2009)、 Lugano标准(Cheson et al.,2014)，肝癌选用的mRECIST标准(Lencioni & Llovet,2010)，胃肠间质瘤选用的Choi标准 (Choi et al., 2007)，脑胶质母细胞瘤选用的RANO标准(Wen et al.,2010)，前列腺癌选用的PCWG3标准(Scher et al.,2016)等。在部分适应症或药物的临床试验中可能选择其它评估标准作为探索性终点，例如免疫检查点抑制剂选用的iRECIST标准 (Seymour et al.,2017)等。须在影像章程 中明确试验所采用的评估标准，避免出现标准适用错误的情况。评估标准可根据临床试验适应症和预期影像学变化特征而确定，当临床试验终点指标的评估标准较复杂时或临床信息部分具有较高评效权重时，在IRC组织内可引入相关专业学科的独立临床医师评估者，以独立评审委员会的形式完成综合疗效评估。对常用标准中容易产生歧义或导致偏倚的方面或是试验拟采用特殊的标准时，应当在方案和影像评估程序标准的设计中明确说明，避免出现对评估标准理解不统一。随着治疗方法的改进，也许未来还会有其他类型疾病的特定评估标准出现，届时可根据具体情况特殊制定 。如果申办方需要对常规实践已接受的评估标准进行修订，或是有定制化的评估标准时，须提供充分的修订科学依据，并与临床影像专家及药品技术审评机构沟通修订的合理性可行性。⑴对目标适应症潜在变化趋势的了解，例如晚期恶性肿瘤常依据治疗周期的整倍数选择每6/8周进行疗效评价，辅助和新辅助肿瘤可以每8/12周或更长周期进行评价等；⑵影像检查计划的可行性，患者的依从性，影像检查剂量对受试者的安全性；在非单臂研究设计中，所有试验组中影像随访周期及评估的频率还应考虑一致性的问题，非对称影像评估时间点在疗效评估中可能产生偏倚。对于使用时间-事件分析方法的主要终点，应当进行充足频次的影像学评价，以确保精确捕捉事件时间。当研究设计了不同于常规的评估频率时，应与药品技术审评机构沟通，提供证据支持其合理性。有多种随机化图像展示方法，如顺时排序(time-sequential image presentation)、同步图像展示(simultaneous image presentation)、同步-随机时态图像展示(simultaneous,randomized temporal image presentation)、单时间点同步展示(simultaneous time point presentation)、混合随机化图像展示(hybrid,randomized image presentation)等。对这些方法 的选取应由项目申办方在满足科学性的基础上依具临床试验的需求选取。由于IRC仅可获得章程规定的有限的临床信息，不宜将IRC的评估结果作为决定患者治疗决策的唯一依据。如果采用前瞻性实时IRC评估，方案设计需要明确是否根据IRC的评估结果揭盲，以将IRC的评价结果及时地反馈给研究中心。采用回顾性的影像收集时，因所有影像数据已采集完毕，IRC无法对影像源数据进行质控，可能会降低其评估质量，建议在设计层面权衡上述因素，明确影像传输时间及所采用的IRC评估为实时评估、阶段性评估还是回顾性评估。独立（影像 ）评估章程内容架构
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| 如：方案编号/方案名称；适应症；研究目的；研究设计；入排标准；试验终点 影像终点，等如：技术处理、质量检查、对方案/IAP偏离图像的特别说明、不符合评估条件的受试者，等如：评估者的职责、设盲、提供的图像和或临床数据、测量和评估、数据锁定，等如：评估者的职责、设盲、提供的图像和或临床数据、测量和评估、数据锁定，等如：评估者的职责、设盲、提供的图像和或临床数据、测量和评估、数据锁定，等如：独立评审员的资质和筛选；预防偏倚措施；利益冲突声明；独立评审员的培训；独立评审员更换的流程；评估稳定性分析，包括并不限于评估者组间和组内一致性分析 。 |
在制定章程时，申办方/研究者应确定评估者的数量及评估者所需的背景资质。章程制定者应明确以下几点：⑵评估者能够完成影像评估的必要的专业背景和/或技术知识范围；⑷评估者疲劳对临床试验的潜在影响以及使用替代评估者作为解决措施。因评估者疲劳引起的图像评估质量下降在临床医学中已有报道 (Krupinski et al.,2012)；⑸评估者对评估任务所用时间的承诺，及评估者参与评估的可能性。⑹对裁定评估者资质的考量，确定其能裁定评估者间的结果差异并决定最终评估结论。根据研究特点和对IRC的要求，裁定评估者可以是固定的或是在评估者间轮转的。
章程对评估者的培训过程应做描述，特别要强调培训文件编制过程、任何特定的培训材料的使用，例如培训手册或培训图像、图像展示的培训以及任何图像评估标准应用的测试过程。章程应对培训影像资料的来源做出描述，例如从影像数据库或公开资料库中获得。另外，章程应预先规定，在培训后和整个试验过程中，是否会以某种标准对评估者进行资质认证。评估者培训手册是一份关键性文书，其包含更多评估者培训程序的细节，所以应与章程一同提交给药品技术审评机构审查。
申办方/研究者在制定评估者培训过程中应考虑以下条目的重要性：⑴对影像评估主要目标的概述：除非影像评 估过程中还涉及临床信息的使用，一般来说，对影像评估者的培训只应强调和图像相关的影像评估过程的各个方面。该过程还应减少影像评估时可能会引入的偏倚，避免评估者从某些图像特征中可了解到治疗分组情况，进而破坏临床试验设计中的盲化设置；⑵对图像后处理、病变测量和其他图像评估的主要要求进行概述，评估者可以从以下培训中受益：计算机辅助判读、辅助测量和其他分析工具的使用、图像的测量和记录的过程，尤其是当此过程涉及独特的软件数据锁定和密码保护功能时。某些情况下，辅助评估过程的顺利实施需要评估者具备以下先决条件：扎实的评估标准知识，并能使用特殊的评估工具，例如RECIST 1.1的评估工具(Eisenhauer et al.,2009)。章程应详细的描述图像后处理、病变测量和其他图像评估的主要要求，并当图像质量不利于必要的病变测量或其他软件工具的使用条件时，需对这些情况进行说明；⑶确认某些特定评估的定义和 /或标准，包括对影像病例报告表的使用：多数临床试验可能受益于对评估标准的预先定义，例如识别导致图像不可评的条件，而且这些标准可能不同于常用的临床标准。培训和对培训的认证含模拟影像评估可能对记录评估者的读片熟练程度很重要；⑷对维持评估者评估能力措施的描述：一些影像评估的过程包括了在临床试验图像中混合了一些测试图像，定期对评估者的能力和一致性进行间断性测试。若评估者不能维持评估的能力效果，他 /她可能会接受再次培训或被替换为另一个经过培训测试的有资质的评估者。章程应对评估者的测试和重新培训或更换过程加以描述。为保障评估质量，IRC的每一名评估者均须具备项目所需的相关评估资质，并进行项目相关培训或具有实施经验。建议IRC能够采用至少一名具备临床专业背景、对影像评估标准有过充分培训、对目标适应症诊疗具备丰富执业经验的质控员进行质控， 以提高评估者执行影像评估标准的严谨性和评估结果的准确性。建议各中心的主要研究者也遵循评估章程中的规范，针对目标试验影像评估的特殊流程，在入组前培训本中心的影像评估人员（通常为临床研究医师），将对提升研究评估质量有一定帮助。在同一多中心试验中，研究者评估可能存在多种情况，例如部分中心采用研究医师评估，部分采用放射科医师评估。申办方应在设计层面考虑研究者评估的复杂情况，对评估者资质提出具体要求，并在项目实施前实施必要的培训。
其它设计考虑
在影像源数据的规范化方面，应在受试者数据隐私保护等方面具备相应考虑。在临床试验影像评估程序标准的设计层面，如下的考虑内容有助于提高影像评估的实施效率并利于核查：比如在与方案设计匹配的影像学内容，简单的可增设影像检查实施记录表及疗效评价记录表，或在研究者手册中明确影像相关内容；复杂的可进行独立的病例报告表(CRF)设计和或满足CRF需求的电子数据采集(EDC)系统。申办方自行评估，根据数据收集需要，确定是否在EDC中设置相应的影像学模块。
影像相关检查结果的溯源是当前GCP核查 的重要内容，申办方应考虑影像相关内容的设计清晰简要，提高临床试验数据核查中溯源的便利性。
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