残留溶剂如何检测?你选的方法对吗?
发布于 2021-10-14 08:40
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。那么在药物研究过程中，关于残留溶剂应该注意哪些问题？看看专家是怎么说的吧。
概述
残留溶剂检查方法的选择
根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
按照相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。
顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
一般选用FID检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，采用ECD检测器可得到更高的灵敏度。通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程序升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。
顶空进样法还要对顶空温度和顶空时间进行选择。
残留溶剂检查方法的验证
对各种残留溶剂定位和进行混合溶剂的分离度试验，并附代表性图谱。
供试品中的未知杂质或其挥发性热降解产物易对残留溶剂的测定产生干扰。如果未知杂质或其挥发性热降解产物与被测物的保留值相同（共出峰），或热降解产物与被测物的结构相同（如甲氧基热裂解产生甲醇）时，应通过试验排除干扰。对第一类干扰，通常采用在另一种极性相反的色谱柱系统中对相同样品进行测定，比较不同色谱系统的测定结果的方法。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。对第二类干扰，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。
可根据是限度检查还是定量测定选择具体的验证内容。
精密度：重复性和重现性，在规定范围内，至少9个测定结果。设计三个不同的浓度进行测定。一般保留时间的RSD〈1%，峰面积的RSD〈5%。
线性：至少制备5个浓度，R=0.99。附回归方程、相关系数和线性图。
检测限和定量限：检测限为信噪比3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量。定量测定时需验证定量限，其限度为信噪比10:1时相应浓度或注入仪器的量。同时说明测试的过程和结果，并附图谱。
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