CircRNA-CDR1as在肿瘤中作用的新图像

论文：The Emerging Picture of the Roles of CircRNA-CDR1as in Cancer（CircRNA-CDR1as在肿瘤中作用的新图像）

环状RNA(CircRNAs)是一种无5‘帽和3’尾的共价封闭环状结构，主要由前体mRNAs(pre-mRNAs)通过外显子的反向剪接而形成。随着RNA序列测定和生物信息学分析的发展，近年来又重新发现了cRNA，并在生命之树中广泛表达。

小脑变性相关蛋白1反义RNA(CDR1as)被认为是目前公认的最具代表性的转录因子之一。它含有70多个miR-7结合位点，可通过海绵miR-7调节基因活性.近年来越来越多的研究表明CDR1as在结直肠癌、胆管癌和骨肉瘤等多种肿瘤中异常表达，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。

然而，很少有关于CDR1AS和癌症的评论。因此，回顾和讨论CDR1as在癌症中的作用是非常重要的。在此，我们首先回顾CDR1as的主要生物学特性。

发现miR-671可诱导Argonaute(AGO)-2介导的CDR 1天然反义转录体(NAT)的断裂，从而降低CDR1mRNA水平。他们用3种快速扩增的cDNA末端(RACE)分析来表征它，但是没有发现任何的聚腺苷化，这意味着CDR 1 NAT中没有多聚(A)尾。

此外，CDR 1 NAT对烟酰胺焦磷酸酶和依赖5-磷酸末端的外切酶具有抗性，这意味着CDR 1的天然反义转录子(NAT)中也没有5‘-末端帽。这些结果表明CDR 1的天然反义转录子(NAT)是一个环状RNA。

一般来说，环状RNA的形成通常是由灵长类特有的Alu元素的反向重复但CDR1as基因位点缺乏Alu元素，提示CDR 1 NAT循环可能存在另一种机制。Barrett等人发现LINC 00632启动子能促进CDR1as的表达，LINC 00632位点含有CDR1as序列。

根据他们的研究，CDR 1反义链转录的CDR 1的前线性RNA同时经过5‘和3’端的反向剪接形成环状RNA。

CDR1as是由小脑变性相关抗原1(Cdr 1)基因反义转录体形成的封闭环状RNA，其长度为1,485 bp。CDR1as在人脑中高表达，在中脑发育中起着重要作用。

这可能解释了它与神经退行性疾病的关系，如阿尔茨海默病和帕金森病。而CDR1as在斑马鱼中的过度表达导致了类似miR-7基因敲除的中脑区缺陷。同时发现CDR1as通过海绵状miR-7调节胰岛细胞中胰岛素的转录和分泌。

这可能是糖尿病治疗的潜在靶点。由于CDR1as通过海绵作用调节miR-7的活性，CDR1as具有广泛的生理和病理效应。因此，CDR1as在细胞增殖和分化以及肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用。

许多研究表明CDR1as通过海绵化多个miRNAs和调节多种信号通路参与调节肿瘤的生长。例如，miR-7作为一种肿瘤抑制因子，可通过触发生长因子的信号转导来调节细胞增殖和各种生物过程。

CDR1as在多种癌症中均有上调作用，它可以海绵miR-7，刺激下游靶向基因E2F3、EGFR、IGF-1R、CCNE 1、PIK3CD、RAF 1、PTEN和KLF 4的表达。因此，CDR1as可促进鼻咽癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、喉鳞状细胞癌、胃癌和食管鳞状细胞癌的肿瘤增殖。

这些研究表明CDR1As/miR-7轴在肿瘤生长中起着重要作用，可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。甲胎蛋白(AFP)是肝细胞癌的生物标志物，是miR-1270的靶基因.CDR1as能海绵miR-1270，上调AFP的表达，促进肝癌的生长、浸润和转移。

同样，CDR1as的过表达可通过海绵miR-641刺激肿瘤的增殖、侵袭和转移，并刺激胆管癌中AKT 3和mTOR的表达。此外，CDR1as基因敲除还通过调节miR-219a-5p/sox 5轴来抑制非小细胞肺癌的生长、侵袭和转移。

同样，CDR1as的敲除也能通过miR-135p抑制卵巢癌的生长。然而，CDR1as通过破坏p53/MDM 2复合物的形成来抑制多形性胶质母细胞瘤的肿瘤生长。这意味着CDR1As对不同肿瘤类型的细胞生长有不同的影响。

CircRNA以前被认为是有缺陷的RNA剪接的产物。然而，随着RNA测序和生物信息学分析的发展，近年来又发现了cRNA，并在生命之树中得到了广泛的表达。

越来越多的研究表明，cycRNAs在癌症中异常表达，并通过复杂的基因调控网络在肿瘤的发展过程中发挥着至关重要的作用。在这里，我们首先系统地回顾和讨论CDR1as在癌症中的作用，列出可能加深我们对CDR1as如何调节癌症进展的理解的研究。

此外，还总结了CDR1as的表达与临床病理特征的关系。CDR1as高表达与食管鳞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌等实体瘤的T状态、N状态、组织学分级、TNM分期及远处转移有关。大量实验证明CDR1as可能是一种癌基因，促进细胞增殖和肿瘤转移。

此外，CDR1as在癌症患者中的表达与预后不良有关。由于圆环RNA没有3‘尾或5’帽，它们对外切酶rnase R降解的抵抗力更强，半衰期也比相关的线性mRNAs长。

同时，也有研究报道，在人体体液中，如血清、血浆和唾液中稳定存在。此外，CDR1as对消化系统源性肿瘤的诊断特异性为74%。ROC曲线的AUC代表了检测的综合准确率，根据本研究的结果，CDR1As在实体瘤中的AUC为0.84(95%CI，0.80~0.87)。

综上所述，这些发现表明CDR1as可能成为癌症患者易于检测的预后因素。然而，我们对CDR1as在癌症中的作用的认识仍然有限，还需要进一步的研究。已有的研究主要集中在CDR1as作为miRNA海绵的功能上，但cRNA也能与蛋白质结合发挥其功能。

因此，CDR1as在癌症中的其他可能功能也应加以研究。重要的是，各种研究表明CDR1as在肿瘤的发展中起着至关重要的作用，我们希望针对CDR1AS的治疗方法能够应用于癌症患者的临床治疗。

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