【综述】成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述(1)(前言、髓母细胞肿瘤、松果体区肿瘤))

《Frontiers in Oncology》 杂志2020年6月26日在线发表意大利、德国、法国、荷兰、奥地利、瑞士等国Enrico Franceschi, Didier Frappaz,  Roberta Rudà,等十二位学者联合撰写的综述《成人罕见中枢神经系统原发肿瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。

总的来说，在成年人中原发性中枢神经系统肿瘤比较常见，每年每10万居民中约有30例新发病例。最常见的成人原发性中枢神经系统肿瘤（即：弥漫性神经胶质瘤)已经显著完成临床和生物学进展。然而，大多数中枢神经系统肿瘤亚型是罕见的，发病率低于定义罕见病（rare disease）的阈值，每年每10万居民6.0新病例。近150个原发性中枢神经系统肿瘤实体已经被世界卫生组织(WHO)发表的新型综合组织分子分子分类和c-IMPACT Now联盟(旨在为中枢神经系统肿瘤分类提供分子和实用方法的联盟the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy)更新。虽然这些实体可以根据其组织分子特征和/或位置更好地划分为更小的组，但通过临床试验评估其治疗和改善患者生存率仍是一个挑战。尽管这些肿瘤很罕见，但与弥漫性胶质瘤相比，研究和进展仍然比较缓慢。在某些情况下。(如室管膜瘤、髓母细胞瘤)由于单个或少数的驱动突变已经被定义，所以人们对这些突变的认识是很高的。欧洲联盟启动了欧洲转诊网络(European Reference Networks，ERNs)，专门支持包括罕见癌症在内的罕见疾病临床方面的进展。罕见的成人实体肿瘤的欧洲转诊网络（ERN）称为EURACAN。在EURACAN中，Domain 10汇集了欧洲患者倡导团体(ePAGs)和医生，致力于改善罕见原发性中枢神经系统肿瘤的结果，也旨在支持该领域的研究、医疗和教学。在本中,我们讨论有关以下类型的罕见的原发性中枢神经系统肿瘤:髓母细胞瘤、松果体区肿瘤,胶质神经元（glioneuronal）肿瘤和罕见的神经胶质肿瘤、室管膜肿瘤,III级脑膜瘤和间质肿瘤,原发性中枢神经系统淋巴瘤,生殖细胞肿瘤,脊髓肿瘤和罕见的垂体肿瘤的生物学和临床特点、病人的临床管理,和研究方向。

 

引言

欧盟（The European Union）已经启动了24个欧洲转诊网络(ERNs)。ERNs是由欧洲各地的医疗保健提供者参与的虚拟网络，旨在处理(tackle)复杂或罕见的疾病，这些疾病需要高度专业化的方法和集中的知识和资源。ERNs包括一种被称为EURACAN的罕见成人实体癌网络。

总的来说，原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤是一种非常常见的癌症，在成年人中，发病率接近每年每十万居民30例新发病例。尽管如此，世界卫生组织和“c-IMPACT now”联盟已经将150多个实体(其中许多是罕见或极罕见的)分类，每个实体的发病率低于每年每10万居民6.0个新病例(这是罕见疾病的阈值定义)。最常见的成人原发性中枢神经系统肿瘤是弥漫性胶质瘤和I级和II级脑膜瘤。

许多以个体发生、组织分子特征或中枢神经系统位置分类的其他实体则不那么常见。这些肿瘤包括髓母细胞瘤和胚胎性肿瘤、松果体区肿瘤、胶质细胞瘤和罕见的胶质瘤、室管膜瘤、III级脑膜瘤和间质肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤和血液学疾病、生殖细胞肿瘤、脊髓肿瘤、罕见垂体瘤和极其罕见的肿瘤。由于其罕见性，大多数病例的生物学和临床研究进展缓慢。

在EURACAN内，Domain10 (成人罕见原发性中枢神经系统肿瘤欧洲转诊网络[ERN])汇集了欧洲患者倡导组织(ePAGs)、来自欧盟国家的医生和研究人员，他们在罕见原发性中枢神经系统肿瘤领域具有高度的专业地位，并支持该领域的研究、医疗和教学。EURACAN因此在与欧洲神经肿瘤学团体密切合作,特别是:(i)脑瘤的欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC BTG),(ii)欧洲神经肿瘤学学协会(EANO),(iii)国家神经肿瘤学工作组,(iv)和特别是与国际脑肿瘤联盟(IBTA)一起的欧洲患者倡导组织(ePAGs)。

EURACAN Domain10在多个亚结构域中，涵盖了成人罕见原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的所有亚群。本文综述了迄今为止医学和生物学方面的进展。

髓母细胞瘤和胚胎性肿瘤

髓母细胞瘤是一种起源于小脑的胚胎性肿瘤，在青春期后和成年期罕见，估计发病率为每年每10万例0.05-0.1例。髓母细胞瘤的生物学特性在不同的年龄组有所不同，导致不同的肿瘤亚型具有独特的临床行为。最近一篇欧洲共识文章提出的针对成人和青春期后患者的诊断和治疗途径主要是基于对儿科数据的外推。

髓母细胞瘤的异质性导致了一系列亚型。2016年修订的WHO分类根据组织学和遗传学特征提供了髓母细胞瘤的定义。在遗传水平上可以区分四个不同的亚群:(i) WNT激活;(ii) SHH激活和TP53野生型;(iii) SHH激活和TP53突变；及(iv) 非-WNT / 非-SHH。

在成人中SHH激活的TP53野生型髓母细胞瘤最为常见，约占60%。成人这个亚组中，超过80%的患者存在PTCH1或SMO突变，这是分子靶向治疗的极佳候选基因。虽然在成人SHH驱动的髓母细胞瘤中很少见，但TP53突变会导致较差的预后。成人WNT驱动的髓母细胞瘤约占15%，非WNT /非SHH的髓母细胞瘤约占25%。

经典的Chang分期系统考虑肿瘤浸润的大小和数量(T1-T4)，将转移期分为M0 - M4。然而，在儿科患者试验中确定的预后因素在成人中尚未被明确证实。与儿童的情况相反，M期和术后残留肿瘤及>1.5 cm²的预后作用尚未得到令人信服的证实。

不同髓母细胞瘤亚组的结果因年龄而异。大细胞/间变性组织学是成人的高危特征。然而，与非WNT /非SHH肿瘤相比，SHH驱动的成人成神经管细胞瘤有更有利的总体生存率(OS)，而WNT驱动的成人髓母细胞瘤没有儿科患者那样的有利结果。TP53突变与预后不良相关，而MYCN扩增在SHH亚型中预后较差，而在第4组肿瘤中则不存在。

髓母细胞瘤提供有一种治愈的方法，因此需要承担临床相关副作用风险的强化治疗。应该对所有患者行大体全切除术(GTR)以缓解症状,促进诊断。术后辅助放化疗治疗的支柱包括总剂量36或35.2 Gy的颅脑脊髓照射(CSI)和后颅窝局部剂量递增(总剂量高达54-55.8 Gy),23.4 Gy甚至16 Gy的较低剂量的颅脑脊髓照射(CSI)一直在儿童，而不是成人中被系统地研究，有类似的功效。在世界各地的许多中心，较低的颅脑脊髓照射（CSI）剂量也用于成年人。如果可以，质子治疗可以作为螺旋调强放疗(调强放射疗法)或VMAT(容积调强治疗)的替代方案，以减少长期副作用。与光子照射相比，使用质子照射的儿童获得了类似的生存结果。关于系统治疗的建议主要是通过儿科试验的结果，在儿科试验中一个成人组的回顾性系列研究，以及在成人中单个单臂前瞻性试验的结果所提供的。必须认识到，与儿童相比，成人对化疗的耐受性更低。

髓母细胞瘤同样被很好地理解，因此可以接受风险分层和靶向治疗。将患者分层为预后和治疗亚组是进行个体化治疗的先决条件，例如，确定哪些患者可能受益于IMRT化疗或靶向治疗。然而，在青春期后和成年患者中，前瞻性有效的预测因子很少。首个基于基因型的成人试验(EORTC 1634-BTG)将于2020年开始。

由于髓母细胞瘤的中枢神经系统位置，晚期毒性是一个关键问题。为了降低毒性，总剂量为36或35.2 Gy(每周5次)的标准颅脑脊髓照射（CSI），如果与化疗联合使用，则剂量上升到肿瘤床>50 Gy，则可能降低到23.4 Gy而不丧失疗效。成人对打包式（Packer）化疗的耐受性低于儿童的。此外，较低剂量的化疗药物顺铂似乎不会导致疗效下降，因此对于耳毒性的严格停止规则似乎是合理的，至少对儿童如此。对在成人中顺铂替代卡铂的尚无系统的研究。

尽管目前的数据局限于小的队列的个体客观反应，最有前途和成熟的靶向方法是使用SMO抑制剂索尼德吉sonidegib或vismodegib治疗SHH驱动的髓母细胞瘤，在临床试验中有最合意地使用。对SMO抑制剂的反应可以通过高通量基因组方法预测。然而，尚不清楚是否应在启动SMO抑制之前对下游突变的SHH信号通路进行研究，因为成人往往在SMO或以上水平有突变，这并不意味着对这些靶向药物具有原发的耐药性。对SMO抑制最初有反应的患者通常在随后的病程中复发。对SMO抑制剂的抵抗性可以被新的药剂克服。由于可给药靶点的谱在复发时可能会改变，复发肿瘤应在开始SMO抑制前重新活检。

系统性治疗如MEMMAT(节拍的medtronomic和血管生成抑制剂,NCT01356290),TOTEM(拓扑替康topotecan 和替莫唑胺temozolomide, NCT00918320),或TEMIRI (替莫唑胺temozolomide、伊立替康irinotecan)(一些这些方法的补充方法与贝伐单抗和/或替莫唑胺temozolomide],不是特定于特定的亚种群,虽然他们的理由也在系统生物学中以及由此基于病理生理学方法被发现,。

髓母细胞瘤的分类越来越复杂，这可能很快就会出现新的药物靶点。例如，在新报道的非WNT和非SHH驱动的髓母细胞瘤亚群中，约40%的有MYC扩增的患者可能是免疫检查点抑制的候选者。未来，患者可能会越来越多地聚集在小的亚群中，从而产生对高通量诊断方法的高需求，也带来了在医疗保健系统内的财务报销问题。其他纳入小的、经过高度筛选的人群的近期的临床试验，就是用于免疫检查点抑制研究(NCT03838042, NCT03130959)。、

目前正在研究脑脊液、血清和尿液中含有肿瘤细胞、循环无细胞DNA、细胞外囊泡或蛋白质的液体活检，这可能为早期检测肿瘤负荷、复发和可给药靶点提供一种侵袭性较小的工具，这已在其他疾病实体中得到证实。

松果体区肿瘤（PRTs）

松果体区肿块的偶然诊断约占1%，而松果体肿块的尸检诊断约占20% -40%。尽管如此，这些肿块大多数是良性的和无症状的，只需要观察作为方法。松果体肿瘤很罕见，在欧洲和美国占成年中枢神经系统肿瘤的0.5 - 1%，在日本占4%。它们属于五种不同的组织学实体:(i)松果体实质肿瘤(占所有病例的25% - 30%)，(ii)生殖细胞肿瘤- GCT， (iii)胶质肿瘤，(iv)全身癌症转移部位和(v)松果体区域乳头状肿瘤。

松果体区肿瘤最开始表现为与肿瘤部位相关的非特异性神经学体征。与它们生长相关的症状有:脑积水(由于Sylvius导水管阻塞)、Parinaud综合征(上丘受压)或内分泌紊乱。一旦证实肿瘤起源于松果体，就应同时进行完整的体格和临床检查，并通过中枢神经系统影像进行适当的分期。如果在视束上方发现第处二病灶，而在其他地方提示淋巴瘤或转移，则生殖细胞性肿瘤（GCT）是最可能的诊断。当有脑膜强化应怀疑一些恶性肿瘤如不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(AT/RT)，中枢神经系统胚胎瘤，松果体母细胞瘤，或淋巴瘤。

为了完成(如果可能的话，手术前)脊柱MRI的完整分期，应该进行(手术分流或腰椎穿刺)脑脊液细胞学检查。血清和脑脊液中标志物(AFP，总的和游离HCG链)的评估对于避免不必要的首要手术也很重要。

眼科检查的重点是视力和视野，并排除假性淋巴瘤（lymphomatous pseudouveitis）的诊断。即使视神束上方没有检测到肿块，也需要进行内分泌学调查以排除尿崩症，或性激素和/或生长激素缺乏的可能性。当出现脑积水时，应讨论紧急分流。

然后，一个多学科医学神经肿瘤委员会应根据年龄、种族和病变分期，讨论获得病理证明的必要性和技术工具。松果体区肿瘤（PRT）可发生在任何年龄。

在青少年和年轻人中，生殖细胞性肿瘤（CGT）是最常见的诊断。然而，应怀疑胶质瘤和包括松果体细胞瘤或松果体母细胞瘤的松果体肿瘤。胶质瘤、淋巴瘤和转移瘤在成年人中更为常见。无论年龄大小，松果体囊肿应被淘汰（be discarded）。

生殖细胞性肿瘤（GCT）在亚洲更为常见。对于有阳性标志物(血液和/或脑脊液)、脑脊液中淋巴瘤细胞和/或裂隙灯特异性改变的患者，应首选化疗。然而，病理标本和诊断应通过手术切除或活检进行开放活检或脑室池切开术（ventriculocisternotomy）。应该由对脑部这一区域有专长的神经外科专家进行外科手术。

治疗方法将根据不同的病理进行调整。WHO 2016年的分类提出了松果体实质肿瘤的三级分类(I级、II级、III级和IV级)。MIB1增殖指数在I级至IV级之间呈上升趋势。松果体区域肿瘤的DNA甲基化分析证实了这三个不同的亚群:松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和松果体中分化实质性肿瘤(PPTID)。

松果体细胞瘤

松果体细胞瘤是分化程度最高的肿瘤类型。无有丝分裂或坏死。神经元的和/或神经内分泌的标志物(神经纤维细丝、突触素、嗜铬粒蛋白A)，伴有时带有S抗原和类似于松果体系统发生的视紫红质。它缺乏基因组学拷贝数异常。它主要发生在40岁以上的成年人。在可行的情况下，治疗包括完全手术，无需进一步治疗。

松果体母细胞瘤

松果体中分化肿瘤(PPTID)

松果体中分化肿瘤（PPTIDs）是介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间的肿瘤。细胞呈圆形，胞质丰富，和有“花白色的（poivre et sel）” 染色质。可能存在一些坏死或内皮增生。根据WHO分类，在II级和III级之间没有一致同意的分级标准。松果体母细胞瘤和松果体中分化肿瘤（PPTIDs）具有相似的结构和数量异常，包括1号染色体的改变和20号和22号染色体的丢失。KBTBD4小帧插入（small in-frame insertion）以及DROSHA缺失或DICER1突变的缺失是松果体中分化肿瘤（PPTIDs）的特征。20到40岁的人有产生这种症状。由于它们的罕见性，对这些肿瘤的管理仍然没有明确的定义。手术完全切除是最好的治疗选择。III级肿瘤一般推荐局部或颅脑脊髓照射（CSI）。

其他松果体肿瘤类型也可以被诊断，如生殖细胞性肿瘤（GCT）(在后面的章节中讨论)、胶质肿瘤和其他肿瘤类型的转移。

松果体区域的胶质肿瘤

胶质肿瘤包括毛细胞星形细胞瘤、高级胶质瘤、室管膜瘤和松果体乳头状瘤(PTPG)。

也可观察到低级别胶质瘤。它们在微小的活检中很难被诊断，可能与松果体囊肿的毛状胶质增生(piloid  gliosis)或周围其他肿瘤类型的胶质增生相混淆。KIAA1549:BRAF融合转录或其变体的存在具有重要的诊断价值。在这个位置也有神经节胶质瘤（Gangliogliomas ）的报道。治疗方法与其他位置的低级别胶质瘤没有区别。胶质母细胞瘤非常罕见。它们表现为弥漫性中线和非中线胶质瘤。诊断时的中位年龄为50岁。仅有1例出现组蛋白H3 k27m突变，未见IDH-1 R132H突变或1p/19q共缺失的证据。ATRX和NF1无义突变可以通过靶向外显子组测序显示。尽管进行了辅助放疗和化疗，中位总体生存期（OS）为15个月。松果体胶质肉瘤的病例报告已经发表。

松果体区乳头状瘤(PTPR)

松果体区乳头状瘤（PTPRs）是一种非常罕见的起源于连合下器官的神经上皮肿瘤。它们的特征是上皮样，松散的乳头状生长模式，表达细胞角蛋白，和较少的EMA和GFAP。基因组宽谱识别损失的染色体10在所有和其他染色体的不平衡。可见PTEN突变，伴有PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活。松果体乳头状瘤有啮齿类动物连合下器官基因SPDEF的过表达。DNA甲基化谱可靠地区分松果体区乳头状瘤（PTPR）与室管膜瘤和松果体区中分化肿瘤（PPTID）。提出了具有临床相关性的两个组。它们影响儿童和成人(诊断时平均年龄35岁)。最近公布的177例病例显示，56%的患者在中位29个月后复发，36个月生存率为83%。调整年龄后，肿瘤大小和手术治疗与生存率相关。然而，大体全切除（GTR）或包括放射治疗在内的辅助治疗没有显著的疗效报道。