长期生存超过11年!选对方案,晚期转移性肺癌也能创造“生存奇迹”

也许有的患者曾经听过这样的一句话，“EGFR抑制剂，是上帝赐给东方人的礼物。”

EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%，在亚洲患者中却占到了30%以上，且接受靶向治疗的效果格外好。对于欧美患者来说比较罕见的突变，对于亚洲患者来说却是意义非凡！

这一次，我们将和大家分享一份振奋人心的案例报告——这位日本的Ⅳ期肺癌患者，通过包括化疗、EGFR抑制剂靶向治疗在内的多线方案的治疗，生存期超过了11年！

这位患者为71岁男性，于2007年8月确诊了Ⅳ期肺癌（T4N0M1a）。左下肺叶有一个3厘米直径的肿瘤病灶，左上叶有一个5毫米直径的结节，被认为是转移病灶。

2007年8月确诊后，患者开始接受卡铂+多西他赛方案化疗；4个周期后，主要病灶直径缩小到1厘米；但在治疗8个月后，患者的疾病发生了进展。

2020年8月，患者接受了相同化疗方案的“再挑战”，接受了6个周期的卡铂+多西他赛方案治疗；此后，每次患者发生疾病进展时，都给予4~6个周期的再挑战化疗。

至2013年的6年时间里，患者共完成了38个治疗周期。直至此时，再挑战化疗已经无法再达到相同的控制胸腔积液、减轻症状效果；且由于大量的胸腔积液，患者的原发病灶大小难以评估，医生选择采用CEA这项指标来评估疗效。

至2013年10月，在反复化疗之后，患者的CEA从4.6 ng/ml增长至33.3 ng/ml。此时，患者的EGFR突变状态仍是未知，但医生做出了一个冒险的决定：盲试EGFR抑制剂。

期间医生曾经尝试为患者减少剂量，但会导致CEA水平升高，疾病控制不佳，且皮疹仍然持续，故而沿用周期性用药的方案。

这样的周期性用药持续了3年。在这三年里，患者的病情一直保持着规律性的控制。但在2017年1月，检查发现患者的CEA从3.1 ng/ml增长到了30.4 ng/ml，厄洛替尼可能已经无法发挥疗效了。

此时，患者接受了胸腔积液的癌细胞分析，检测到了EGFR外显子19缺失和外显子20 T790M突变——T790M是非常典型的第一代EGFR抑制剂耐药突变，因此，患者开始接受奥希替尼的治疗。

奥希替尼发挥了良好的疗效。至2018年8月，患者的CEA水平控制仍然良好。至末次随访时，患者自确诊肺癌之后，已经存活超过11年！

与其它类型的靶向药物相比，EGFR抑制剂的序贯疗法已经有了比较完备的体系。从第一代EGFR抑制剂吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，到结构优化的第二代的阿法替尼和达克替尼，再到第三代奥希替尼，以及正处于临床研究阶段的多款第四代新药，EGFR抑制剂的研发，可以说是靶向治疗中的一柄“标杆”。

充分发掘这几代药物的特点、周密谋划序贯治疗方案的情况下，EGFR突变的非小细胞肺癌患者，生存期可以达到5年甚至更长！

2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月！

同一报告中同样指出，在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。

而在2020年公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究中则指出，使用阿法替尼（Afatinib，Gilotrif）+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%；目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间！

上述两种方案的生存期数据都非常可观，只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗，那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示，“1+3”方案的获益人群比例大约25%，“2+3”方案更低，只有大约10%。效果虽好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那这样好的疗效也只是曲高和寡，鲜有人和。

而奥希替尼一线治疗方案的落地，则是让患者们看到了全新的希望。

根据Ⅲ期FLAURA试验的结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38.6个月。研究者认为，使用“3+X”的序贯方案，患者的预估中位总生存期可以超过40个月。

研究者指出，“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案，优势将最大限度地体现于获益患者数量上。

事实上，从第一代到第三代EGFR抑制剂，疗效最好、患者最敏感的突变亚型其实是EGFR突变中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这两种亚型在所有的EGFR突变中占比非常高，几乎接近80%。

但临床试验同样证实，有一部分EGFR突变亚型的患者，对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感，甚至是原发耐药，导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。

这其中，就包括了“臭名昭著”的EGFR难治亚型，20号外显子插入突变（ex20ins）。

EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。

但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。

Mobocertinib（TAK-788）治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

Amivantamab（JNJ-6372）治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。

目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（150-1000-9237微信同步）了解详情）。

除了对奥希替尼“原发耐药”，自然还有一部分患者，在用药一段时间之后会对奥希替尼“继发耐药”。

从临床治疗的角度来说，对奥希替尼耐药的患者，已经至少接受过2线方案治疗。对于这部分患者来说，后续方案的选择更需要将规范化与个性化结合起来。

想找到一种效果比较好的方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，那么首先就需要搞清楚患者为何会对奥希替尼耐药。简单来说，患者对于奥希替尼耐药的原因可以分为两类：一类是依赖EGFR的机制，一类是不依赖EGFR的机制。

图片来源：《奥希替尼在非小细胞肺癌靶向治疗中的获得性耐药机制》DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.103.0

除了病理类型转为小细胞肺癌以外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）、MET（约占25%）、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。

大部分接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者，耐药时间在1年左右，而如今距离奥希替尼的普及已经有3~5年的时间，患者对能够用于治疗第三代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求，正在日益扩大。

EGFR Cys797Ser（C797S）突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，也就是T790M突变的患者，对于EGFR抑制剂再次耐药的时候最常见的突变类型。这种突变主要分为EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三突变两类。

目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。

除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。

我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。

但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。

许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%；病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。

相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET都是一个让医生与患者非常头疼的耐药突变类型。且与MET相关的亚型非常多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等等，即使使用相同的药物，这些亚型的疗效也不一样，整体并不理想。

直到近两年MET抑制剂以及EGFR/MET“双抗”问世之后，这些患者终于迎来了新的希望。

近两年获批上市的MET抑制剂不少，包括率先经日本厚生劳动省批准的特普替尼、经美国FDA批准的卡马替尼、以及经中国MNPA批准的沃利替尼等等。这些已经上市的药物与临近上市的新药，在MET突变患者的治疗中均展现出了远超既往方案的效果。

其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。

而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。

使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月；在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。

既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶？

这样的治疗思路也受到了重视。在这项试验当中，研究者分析了使用EGFR/MET双抗Amivantamab-vmjw（Rybrevant，JNJ-6372）以及第三代EGFR抑制剂拉泽替尼（Lazertinib）联合方案，共同治疗奥希替尼及铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者（不局限于MET异常）的疗效，已经取得了不错的前期数据！

数据公布时，中位随访时间为4.6个月，在80例可以评估的患者当中，整体控制率高达41%！患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。

即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。

早先我们提过ORCHARD试验很多次，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床试验。

这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施予治疗。

比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼（Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂）的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。

20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%；此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者（15%）因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。

耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。

但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。

其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！

耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。

除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合塞尔帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）方案等。

读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。

随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。

奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾？当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。