肿瘤免疫用药:怎样将心脏毒性降至最低

发布于 2021-09-05 14:49

作为抗肿瘤的最为前沿的医疗手段，目前越来越多的实体肿瘤和血液系统恶性疾病患者开始从免疫治疗中获益。但在免疫疗法带给癌症病人巨大希望的同时，其对身体各器官的免疫毒性又成为临床中不可回避的话题。其中，由免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物诱发而来的心肌炎，在所有器官免疫毒性不良反应中表现的最为凶险，可在短期内导致病人死亡（重症死亡率平均在46%左右）。
就此，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员兼秘书长、中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科副主任、《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020）》的主要起草者邵群教授对癌症患者及家属普遍关心的上述问题进行了解读，旨在趋利避害，防患未然。
免疫疗法，抗击肿瘤的“大杀器”
邵群主任介绍说，2013年，在美国肿瘤学年会上，一种被称为“免疫检查点抑制剂”的药物，因其具有良好的抗肿瘤效果而大放异彩，成了本届年会“最耀眼的明星”。同年，《纽约时报》和著名的《科学》杂志不约而同地将免疫检查点抑制剂抗击恶性肿瘤的成果评为2013年度自然科学领域“十大突破之首”。至此，癌症免疫疗法如雨后春笋般迅速开展，席卷了整个肿瘤学界，并为越来越多的医生和患者所认识，从而为抗肿瘤阻击战锻造了一把“大杀器”，成为肿瘤医疗领域的一股不可或缺的新生力量。
那么，问题来了，被视为恶性肿瘤的重量级“狙击手”，“免疫检查点抑制剂”究竟是一类什么药物？其杀伤癌细胞的奥秘在哪里？这样的药物在发挥抑癌作用的同时，为什么像回旋镖一样，又造成了自身其它脏器的损伤？邵群教授介绍说，要想弄明白“免疫检查点抑制剂”的概念，首先要了解什么是“免疫检查点”。“免疫检查点”是从英文直接翻译成中文的，这一名词多少有些令人费解。后来，有专家生动地描述说，所谓“免疫检查点”，其实是癌细胞逃避人体对其攻击的关键点。
邵主任解释说，我们身体内的免疫系统在应对肿瘤“坏分子”时，一经发现就会集中“主力部队”，力争将肿瘤连根拔起，做到除恶务尽。而狡猾的肿瘤则想方设法躲避打击，并尽可能在人体内站稳脚跟，生根发芽，结出“恶果”。在这场惨烈的厮杀中，癌细胞会在某几个关键环节上对付人体免疫系统的攻势，这些关键环节就叫做“免疫检查点”。因此有学者认为，“免疫检查点”如果能用“免疫关键点”来表述，似乎更为准确，便于大家理解。

调节自身免疫功能，才会邪不压正
有了对“免疫检查点”的认识，人们就不再难理解“免疫检查点抑制剂”的抗肿瘤机制了。邵群教授介绍，这类免疫药物犹如哨兵一样，在肿瘤细胞最易“潜逃”的地点放哨侦查，设卡堵截；通过对这些薄弱环节的阻断，使体内的免疫细胞大量地增殖活化，准确地锁定癌细胞，并予以“迎头痛击”。当前，“免疫检查点抑制剂”主要有“CTLA-4”、“PD-1/PD-L1”两大类，它们都是科学家人工制造出的蛋白质，一经输入体内，就能与身体中另一些蛋白质迅速结合，进而赋予了免疫细胞识别并歼灭肿瘤细胞的能力。
不难看出，“免疫检查点抑制剂”之类药物，与传统的抗肿瘤药有着本质区别，前者并非以癌细胞为目标进行直接打杀，而是通过调节自身免疫功能，改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，破坏肿瘤细胞的微环境，激发免疫细胞的巨大潜能，借助自身免疫系统的压倒性优势赢得抗癌斗争的最终胜利。以上疗法与传统的放化疗技术相比，由于敌我阵线“泾渭分明”，不误伤正常组织细胞，从源头上避免了“杀敌一千，自伤八百”的毒副反应，使肿瘤的疗效有了大幅度的提升，挽救了许多患者的生命。
“爱心护心”，将心脏毒性减至最低
一个不争的事实是：现阶段，许多传统抗肿瘤药物对各种脏器所致的毒性已经被广泛研究，且已有专门的《指南》进行论述和回应，给出临床处理意见及解决方案。而随着新型免疫检查点抑制剂之类的药物广泛应用，人们逐渐发现其存在程度不一的免疫毒性，特别是与免疫检查点抑制剂相关的心肌炎，在所有器官免疫毒性中致死性最高，这对癌症病人无疑是“雪上加霜”。根据一项世卫组织全球不良反应数据库的最新分析显示，在总计10万余例的免疫检查点抑制剂不良反应报告中，心脏不良反应占2.09%（依次为心肌炎、心包病变、心包炎、心包积液、心脏填塞、传导异常和应激性心肌病。
邵群指出，相较于其他脏器，尽管心脏不良反应的总体发生率并不高，但其致死率却很高。究其原因，首先是免疫用药产生的心脏毒性十分隐匿，确诊时多数已较为严重；其次，当心脏毒性形成后，部分患者的病情发展迅速，从有症状到生命恶化可能只有1-2天，甚至短短数小时；其三，相比其他不良反应，与免疫相关联的心脏毒性致死率更高，在重症病例中，平均死亡率为46%，最高可达67%，远超于常见的心血管疾病。统计数字表明，免疫疗法酿成的心肌炎最快在治疗后5天发生，约81%的心肌炎发病于免疫治疗后的3个月内。
临床上，应该如何诊断免疫检查点抑制剂相关心肌炎？邵教授介绍，常规的方法有心电图、抽血化验、心脏超声和心脏核磁等项目；个别患者还需要做心肌活检。在每个用药周期前，同样要做进一步的体检、超声、心电及肌钙蛋白等检查和检测。如果被确诊免疫性心肌炎，最基本、最核心的用药干预就是采用激素类药物。对轻症病人，糖皮质激素的疗效比较好；而危重病例在加大激素剂量的前提下，还要辅助免疫抑制剂及血浆置换等措施，部分重症患者也可能用到呼吸机、ECMO等生命支持系统。
邵群教授
最后，邵群教授评价指出，免疫检查点抑制剂的成功问世，无疑是21世纪肿瘤学界最大的科学突破，尽管此类药物和免疫疗法在广泛使用中，引起心肌炎及重症心肌炎的报道有所增多，但不可以偏概全，因噎废食，对免疫药物敬而远之。邵教授建议，未来需要心脏科、肿瘤科和免疫治疗科的医生携起手来，对免疫检查点抑制剂有关的心脏毒性开展监测、诊断和及时处理；同时对患者随时进行心脏相关标志物检测，以及心电图和超声心动图随访，真正在“爱心”、“护心”的基础上，将免疫用药个体化原则落到实处，平衡肿瘤病人医疗风险和长期生存获益，让心脏毒性的概率尽可能少一些。

何谓肿瘤免疫治疗？

肿瘤免疫治疗主要分为两种：即细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。

细胞免疫疗法：把病人体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，就会定向消灭癌细胞。 

免疫检查点抑制剂：通俗的说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。

临床成功救治案例

哈医大肿瘤医院心内科最近成功救治了多名因免疫疗法所导致的重症心肌炎患者，为此项严重不良反应病人的治疗积累了宝贵的经验。

李女士为肺癌术后软组织转移患者，在使用程序性细胞死亡蛋白1抑制剂（PD-1抑制剂）一个周期后，在大约14天的时候出现出现抬眼无力；在治疗3周后入院预接受第2次免疫疗法的时候，呼吸肿瘤科医生常规行心肺功能5项检测，发现其肌钙蛋白（cTnI）显著升高，马上转入心内科。根据李女士症状、体征、辅助检查及用药史，邵群主任考虑为免疫检查点抑制剂引发的心肌炎。作为心肌炎诊断的金标准，医院第一时间为李女士做了心脏核磁共振检查，根据2020年《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》，最终被诊断为危重型心肌炎。

临床上，糖皮质激素为免疫检查点抑制剂（ICIs）相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的糖皮质激素有助于改善心肌炎预后。李女士为危重型心肌炎，根据相关指南，邵群主任决定采用静脉注射甲基强的松龙冲击治疗3-5天。同时根据相关指南建议，糖皮质激素疗效不理想时，可加用其他免疫调节治疗药物，如化学药物、生物制剂和免疫球蛋白。针对李女士的特殊情况，邵教授大胆尝试大剂量糖皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白、静注人免疫球蛋白、吗替麦考酚酯联合用药。经过充分联合治疗方案，李女士逐渐好转，症状减轻。

另一患者赵某因免疫治疗发生危重型心肌炎、重症肌无力，先用甲强龙冲击治疗，随后加用了抗胸腺细胞球蛋白、静注人免疫球蛋白，心肌炎、重症肌无力症状逐渐缓解，肌钙蛋白也逐渐降到了3.3 ng/ml，心功能恢复正常。

专家评价说，上述成功案例标志着哈医大肿瘤医院在免疫检查点抑制剂相关心肌炎的治疗水平已经提升到一个新高度，为全国同行提供了宝贵的临床经验。

专家简介



邵群教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科副主任。兼任中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员兼秘书长、中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员、中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员。

2020年底，我国出台《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》，邵教授为此《共识》的主要执笔者。

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衣晓峰 记者 胥伟岩

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