动物衰老表现为整体功能进行性衰退。实验小鼠是研究人类衰老的主要模型，具有很多优势。但是有关小鼠衰老与人类衰老相关性的系统研究还比较少。日本东京都老年研究所近期发表文章，选择最常用的C57BL/6J小鼠，对3、6、12、18和22个月龄雄性小鼠神经行为功能检测，并与人类老年性改变进行比较（表1）。结果见下。

1.    各年龄组的能量摄入相同，但是体重随着年龄组的增长而逐渐增加，18月龄与22月龄小鼠体重没有统计学差异（图1）。

图1 不同年龄段小鼠体重及饮食变化

2.     无论是在新环境还是熟悉环境，老年小鼠的活动均减少

在不同照明条件下，测试不同年龄组小鼠在新环境（旷场）和熟悉环境（笼内自主活动）中的活动。

图2  不同年龄段小鼠活动变化

在旷场试验中，行走距离和直立次数是啮齿动物两种形式的活动。测试的第1天低光照（黑暗条件）、第2天高光照（明亮条件）。随着年龄的增长，老鼠在明亮和黑暗的条件下以及在新奇和熟悉的环境中活动的次数越来越少。在黑暗条件下，22个月龄小鼠活动距离明显缩短，在明亮条件下，则不同年龄组活动距离各不相同，随着年龄的增长，小鼠活动距离明显变短。从12个月开始直立次数也趋于减少（图2）。

3.     随着年龄的增长小鼠步态速度降低

根据转杆性能计算小鼠步态速度。在5天的训练过程中，五个年龄组小鼠的最大步态速度都在增加，最后一个训练日的表现被认为是最大步态速度（图3A）。随着年龄的增长，平均步态速度显著降低。

图3.  不同年龄段小鼠步态速度及握力检测

4.     随着年龄的增长小鼠握力下降

测试悬挂实验中小鼠从铁丝网上跌落的潜伏期，作为小鼠握力的指标。总的来说，老年组的小鼠从悬挂的铁丝网上跌落的时间比年轻组的小鼠要快，表现为握力下降（图3B）。

5.  随着年龄的增长，焦虑样行为增加

两种测试评价与年龄相关的焦虑样行为的变化。在旷场测试中，在外围活动和静止的时间是检测焦虑水平的指标。在黑暗和明亮的两种条件下对老鼠进行测试。年龄和光照对运动距离有影响（图4A）。

静止时间随着年龄组的增加而增加，主要受年龄影响（图4B）。埋珠试验的结果与旷场实验结果一致，即随着年龄的增长，旷场焦虑样行为增加（图5C）。

图5. 不同时间段小鼠焦虑样行为检测

6.     老年小鼠空间记忆的习得和保持受损

用两种的空间记忆任务检测不同年龄组小鼠的海马依赖性学习记忆功能，观察增龄引起的海马依赖性记忆下降，

    6.1 Barnes迷宫

在Barnes迷宫的训练中，小鼠逐渐学会寻找隐藏的逃逸盒，逃逸潜伏期（图 6A）和逃逸距离（图6B）逐渐缩短。年龄对逃逸潜伏期也有显著的主要影响，22月龄小鼠的逃逸潜伏期明显长于3月龄小鼠。年龄对逃逸距离有显著的主效应18和22个月大的小鼠的逃逸距离明显长于3和6个月大的小鼠。由于年龄较大的小鼠往往具有较低水平的活动能力（图3A-C），并表现出更明显的焦虑样行为（图6A-C），因此逃逸距离，而不是逃逸潜伏期，可能更好地反映Barnes迷宫中学习能力的年龄相关变化。

图6.不同年龄段小鼠Barnes迷宫测试

6.2  Morris水迷宫测试

与Barnes迷宫中的习得表现类似，在Morris水迷宫任务中，小鼠也逐渐学会定位并游向隐藏的逃生平台。经过10天的训练，平均逃逸潜伏期（图7A）和游泳距离（图7B）均显著缩短。与3月龄小鼠相比，22月龄小鼠在这两项指标都明显受损。考虑到游泳速度随着年龄的增长而变慢，使用游泳距离来评估空间学习能力更合适。

图7.不同年龄段小鼠Morris迷宫测试

7.     老年小鼠恐惧刺激后冻僵反应时间延长

如图8A中的示意图所示，声音（CS）和足部电击（US）同时出现对小鼠进行条件性适应，并依次测试短期（适应后1小时）和长期（适应后24小时）条件依赖性恐惧记忆。结果显示随着年龄增加冻僵反应时间明显延长。

图8.不同年龄段小鼠恐惧反应测试

8.     老年小鼠中习得空间位置的短期和长期记忆衰减更快

在记忆的形成过程中，遗忘过程与记忆的获取和保留过程同等重要。评估不同年龄组中先前学习到的空间位置的保留时间，可以进一步确立小鼠功能性衰老的行为表型。记忆保留实验的示意图如图9A所示。

图9.不同年龄段小鼠记忆保存时间

对于平台学习空间位置的探测测试（图9D），22月龄的小鼠在1天、10天和30天的记忆保留表现最差。一般来说，其他年轻年龄组在1天和10天的记忆保留相似，到30天时记忆保留明显下降。

9.     小鼠和人类衰老表型比较

衰老发生过程非常复杂，不同的细胞和组织在空间和时间上呈现异型非线性方式。

该项研究结果从整体的角度，就衰老小鼠模型以及它们与人类衰老的关系，总结出三点：

1）悬挂试验（握力）显示雄性小鼠的身体功能从6个月大开始逐渐下降，而认知功能则随着年龄的增长而下降，注意力在生命后期开始下降，在22月龄时出现明显的损伤。

2）与人类相比，C57BL/6J雄性小鼠的功能老化开始较早。

3）通常认为18到24月龄的小鼠是“老年小鼠”，然而，应根据小鼠的生理功能判断其衰老。

图10.比较人和小鼠在增龄过程中的功能性改变

人类和小鼠的寿命非常不同，但在疾病发病机制、器官和系统生理学方面表现出相似的模式。因此，C57BL/6J小鼠品系是研究衰老表型常用的动物模型。这就需要回答一个基本问题：小鼠月龄与人类年龄如何对应？使用组合行为测试进行相应功能年龄进行评估，可能更适合作为人类衰老研究的小鼠模型。

参考文献

Yanai S, Endo S. Functional Aging in MaleC57BL/6J Mice Across the Life-Span: A Systematic Behavioral Analysis of Motor,Emotional, and Memory Function to Define an Aging Phenotype. Front AgingNeurosci. 2021 Aug 2;13:697621. doi: 10.3389/fnagi.2021.697621. PMID: 34408644;PMCID: PMC8365336.