系统性红斑狼疮（SLE）其中近半数患者并发狼疮肾炎（LN），LN是终末期肾脏病（ESRD）常见的病因之一。近些年，随着基础研究和临床研究的进展，LN的诊治也取得进步，特别是激素的治疗应用方面。本文针对LN的治疗精准用药，根据指南，做出了如下总结。糖皮质激素是缓解LN的传统药物，国内通常遵循“足量、慢减和长期维持”三原则用药。近年来，三大指南对LN激素及其他免疫抑制剂的治疗方案均有变化。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南指出，对于II型LN，如果蛋白尿大于3g/d，可加用激素或激素联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）诱导缓解。对于III/ IV±V型诱导缓解方案是激素联合免疫抑制剂，激素1mg/（kg·d）。维持期强的松剂量小于10 mg/d，至少维持用药1年。对于V型LN，维持期使用激素10mg/d，联合最小有效剂量的他克莫司（TAC）。
2019年KDIGO指南修订版将维持期激素量下调至小于5mg/d，而不再是10mg/d；同时，维持治疗时间由1年延长至3年。研究表明，按此方案进行治疗的患者，LN复发率仅为1.5次/年，远小于既往报道。
《2019欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于系统性红斑狼疮的推荐建议指南》对III/IV±V型LN都提到诱导缓解方案，采用0.5~2.5g甲强龙冲击治疗，然后使用激素20~30mg/d，维持序贯治疗，6个月后减至7.5mg/d，以霉酚酸酯（MMF） 或硫唑嘌呤（AZA）维持治疗。单纯V型LN则用甲强龙0.5~2.5g静脉冲击，20mg/d维持序贯治疗，3个月减为5mg/d及最小有效剂量CNIs维持。
《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》提出用甲强龙500~750mg/d，冲击疗法3d，必要时重复，可累计3~4.5g。强的松维持剂量我国推荐7.5mg，欧美推荐5mg。
表1：三大指南III 型、IV 型LN治疗方案推荐
不难看出，新版指南推荐减少激素的累积用量及维持剂量、延长维持时间，来减少LN复发和ESRD发生率。国内有人探讨了不同醋酸泼尼松给药剂量联合CYC及雷公藤对老年LN患者不规则趋化因子（FKN）、组织蛋白酶S及血管内皮黏附因子-1（VCAM-1）的影响。经分组对照治疗表明，醋酸泼尼松给药剂量为0.6mg/（kg·d）时联合CYC及雷公藤对老年LN患者的治疗效果优于0.8mg/（kg·d）与1.0mg/（kg·d），对患者血FKN、组织蛋白酶S及VCAM-1表达水平调节作用更明显。最近多伦多大学狼疮诊所发布了一项LN患者糖皮质激素用药方案的研究报告。该研究旨在评估泼尼松剂量≤30mg/d和≥40mg/d在治疗完全肾脏反应率方面的差异。完全肾脏反应定义为蛋白尿<0.5g/d，且肾功能未恶化。此外，还评估了糖皮质激素相关损害。结果显示，12个月时高剂量组与中等剂量组相比，完全缓解率更高（61.8% vs 38.2%，p=0.024）。两组平均剂量分别为48.6±12.3mg/d和24.2±4.6 mg/d。在本研究中，高剂量组患者的病情更加严重，比如在基线时血肌酐较高，eGFR水平较低，且IV型LN患者较多。LN诊断第二年，高剂量组完全缓解率为67.8%，中等剂量组为39%（P=0.002）；第三年，高剂量组完全缓解率为64.9%，中等剂量组为49.1%（P=0.025）。 研究者发现，在新发LN患者中，较高的泼尼松初始剂量（中位数45mg/d）可以显著提高12个月时的完全肾脏反应率。同时考虑到糖皮质激素的不良反应，研究者认为，新发LN患者最初使用较高剂量的泼尼松治疗，并根据患者临床反应快速减量，疗效更佳。糖皮质激素是治疗LN最主要的药物。一般选用中效激素，例如泼尼松、泼尼松龙或者甲泼尼龙，起始剂量通常为泼尼松1mg/（kg·d），晨起顿服，通常服药4周左右病情逐渐稳定。之后逐渐减量，通常以每10天减少10%的速度缓慢减量，减至小于泼尼松0.5mg/（kg·d）后，减药速度宜进一步减慢；如果病情允许，泼尼松剂量尽量小于10mg/d。对于那些发生急性肾衰竭，或者尽管血肌酐水平尚在正常范围之内，但是肾脏病理活检发现大量细胞新月体形成的LN患者可以考虑激素冲击疗法，通常使用甲泼尼龙500-1000mg静滴，每天1次，连用3-5天为1个疗程，必要时可以1周后重复冲击治疗。对于增殖性LN（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型以及Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN）的诱导期治疗，可在糖皮质激素的基础上需要联合使用免疫抑制剂。经过6-12个月的诱导治疗后，患者的SLE逐渐稳定，LN得以缓解，患者的治疗进入维持治疗阶段。LN的维持治疗至少需要3-4年时间。在维持治疗阶段激素应逐渐减至维持疾病不复发的最低有效剂量，病情持续平稳后可将激素每日顿服疗法逐渐过渡为隔日给药疗法。应当注意的是，长期使用激素可能会出现不良反应，如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死和骨质疏松等，用药过程中应密切监测，并注意预防。总之，LN的治疗主要依赖于激素或联合免疫抑制剂。在诱导缓解治疗阶段，需要起始大剂量激素，甚至甲泼尼龙冲击治疗，对于增殖性LN免疫抑制剂首选 MMF，剂量为1.5～2g/d，分2～3次口服；在维持治疗阶段，尽量减少激素剂量至最低有效剂量，免疫抑制剂仍是优选MMF（或AZA）以降低发生不良反应的风险。[1]党西强，易著文.狼疮性肾炎诊治循证指南(2016)解读[J].中华儿科杂志，2018，56（2）：95-99.[2]周华，张娅妮，覃嘉宁，等. 狼疮肾炎诊治新进展[J].实用药物与临床，2021，24（5）：385-389.[3]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组 .中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J].中华医学杂志，2019，99（44）：3441-3455.[4]Tselios K, GladmanDD, Al-Sheikh H, et al. Medium versus high initial prednisone dose forremission induction in lupus nephritis: A propensity score matched analysis.Arthritis Care Res (Hoboken). 04 Mar 2021.[5]麻峻㟽.不同醋酸泼尼松给药剂量对老年狼疮肾炎风湿患者不规则趋化因子、组织蛋白酶 S及尿血管细胞黏附因子 - 1 的影响[J].中国乡村医药，2021，28（6）：34-35.[6]乔庆华.吗替麦考酚酯联合醋酸泼尼松治疗狼疮性肾炎的临床疗效[J].东方药膳. 2021，（3）：31.[7]张卓莉.狼疮肾炎的规范化治疗[J].中国临床医生杂志，2015，43（7）：7-10.
相关素材