【文献解读】肠道微生物组介导的胆汁酸代谢通过NKT细胞调节肝癌发展

发布于 2022-05-18 15:43

【文献简介】

本文阐述了肠道菌群通过调节胆汁酸代谢，促进NKT细胞的积累，从而抑制肝脏肿瘤的生长。

Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells

期刊名称：

Science

时间：

2018/5/25

影响因子：

47.7

背景

肝脏参与人体的消化、营养代谢和细菌代谢物清除等多种基本功能，是人体重要的消化器官。然而原发性肝肿瘤和肝转移目前是癌症死亡的主要原因，也是中国死亡率最高的癌症。

已有研究表明，肠道共生细菌是肿瘤免疫的重要调节者。肝脏经门静脉暴露于肠道菌群，受到肠道菌群代谢物和产物的影响，患者肝脏的病变通常与其肠道细菌失调有关。

虽然已有研究证实了肠道微生物群影响癌症免疫治疗的效果，但肠道细菌在肝脏中的抗肿瘤作用机制尚不清楚。本研究揭示了肠道微生物组通过胆汁酸代谢进行抗肿瘤免疫的机制。

研究结果

1、抗生素鸡尾酒疗法处理小鼠可导致小鼠肝脏肿瘤的生长抑制。使用抗生素组合物灌胃多种肿瘤模型小鼠（包括：自发肝癌鼠、皮下荷瘤鼠、脾注射肿瘤鼠和尾注射肿瘤鼠）消除小鼠的肠道菌群，发现肝脏的肿瘤生长均受到抑制，但其他部位的肿瘤生长不受影响，表明调节肠道共生菌可以特异性地改变肝内肿瘤的生长。【图1】

图1

2、抗生素鸡尾酒疗法处理小鼠可导致自然杀伤T细胞（NKT细胞）的积累，从而杀伤肿瘤。检测抗生素组合物处理的肿瘤模型小鼠的肝脏组织中免疫细胞的组成，发现改变肠道微生物群会导致肝脏NKT和效应记忆CD4+或CD8+T细胞的积累，因而出现肿瘤生长抑制的结果。【图2、图3】

图2

图3

3、NKT细胞的积累是由于胆汁酸的调控。① 已知CXCL16可诱导NKT细胞的聚集和杀肿瘤效应。利用RT-qPCR和免疫组化技术，检测发现肝窦内皮细胞（LSEC）中趋化因子基因CXCL16的转录水平与其蛋白表达量升高。② 为探究CXCL16表达水平与胆汁酸的关系，使用消胆胺降低胆汁酸水平，发现消胆胺处理组肝脏中NKT细胞和CXCR6+数量增加，同时CXCL16基因的表达水平上升，表明胆汁酸通过CXCL16参与肝脏中NKT细胞的积累。③ 为鉴定参与NKT细胞调控的胆汁酸种类，进行胆汁酸谱的测定，抗生素组合处理导致初级胆汁酸含量升高，次级胆汁酸含量降低。该结果与肠道菌群可将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸的理论相符。④ 同时体外实验进一步证实了初级胆汁酸（T-b-MCA）和次生胆汁酸（w-MCA）对肝窦内皮细胞中CXCL16基因表达水平的影响。【图4】

图4

4、胆汁酸的代谢受肠道菌群中梭状芽孢杆菌的调控。① 为探究影响肿瘤生长抑制的具体菌属，采用不同抗生素处理小鼠，并进行16S扩增子测序分析，发现Clostridium属对肿瘤的生长有积极作用。② 分离出一株潜在菌种C. scindens，该菌具有可代谢初级胆汁酸的bai基因。研究人员利用该菌灌胃处理肿瘤小鼠后发现，C. scindens可显著增强肿瘤生长，表明C. scindens可代谢胆汁酸调节NKT细胞的积累，继而影响肿瘤细胞的生长。【图5 A-G】

5、胆汁酸对人类肝脏细胞也存在相似作用。① 体外研究确认了鹅脱氧胆酸（CDCA）和牛磺胆酸（TCA）诱导了人肝癌细胞（SK-HEP1）中CXCL16基因的表达。② 分析临床数据发现，人肝脏非肿瘤组织中胆汁酸含量和CXCL16的表达水平间同样存在相关性。【图5 H-I】