破案时间第五期—— “54岁男性,每天大量摄入糖果,室颤后心脏骤停”

      Jacqueline B. Henson 医师（内科）：一名 54 岁的男性因室颤而心脏骤停。

      患者一直处于正常健康状态，直到入院当天中午，他在一家快餐店突然喘息急促，全身颤抖，昏迷。颤抖的动作很快停止，但他仍然没有反应。大约 4 分钟后，急诊医护人员到达，并开始了心肺复苏术 (CPR)。心律被确定为心室颤动，进行了四次电击，接受了静脉内纳洛酮、胺碘酮和肾上腺素的推注，然后连续输注。注意到缓慢、宽复杂的心律，每分钟跳动 40 次，据报道同时恢复意识状态。

      患者在最初的医疗接触后30 分钟到达这家医院。患者是一名中年男子，目前反应迟钝，他接受了机械心肺复苏术，没有外伤迹象。给予经验性静脉注射氯化钙、葡萄糖和胰岛素以及碳酸氢钠。此外，静脉内给予加压素、去甲肾上腺素、罗库溴铵和氯胺酮，直肠给予阿司匹林。紧急气管插管，放置口胃管、股动脉导管和股中心静脉导管。

       就诊时（图 A）和自主循环恢复后（图 B）获得的心电图（ECG）显示心房活动不确定；以每分钟 70 次的速率规律加速的室性节律，具有非常宽的 QRS 波群和多灶性室性早搏（白色箭头）；aVR、aVL 和 V 1导联 ST 段可能抬高；和 U 波的存在（黑色箭头）。在未使用造影剂的情况下获得的头部轴向计算机断层 (CT) 图像（图 C）是正常的，没有梗塞、颅内出血或肿块病变的证据。来自左冠状动脉造影（图 D）和右冠状动脉造影（图 E）的图像仅显示最小的管腔不规则。

       Neel M. Butala 医生：心电图 (ECG)（图 1A）显示心房活动不确定；以每分钟 70 次的速率有规律的加速性自发性心律，具有非常宽的 QRS 波群和多灶性室性早搏；aVR、aVL 和 V 1导联 ST 段可能抬高；以及 U 波的存在。

       Henson 医生：患者到达本院 25 分钟后获得的初步实验室检查结果如表 1所示。在床边获得的心脏超声图像显示明显的整体左心室功能障碍。恢复了自发循环；患者接受静脉注射肾上腺素和去甲肾上腺素时，心率为每分钟 108 次，血压为 139/92 mm Hg。重复心电图（图 1B）显示的结果与就诊时的结果相似。

      请神经内科会诊后停用镇静药物后再次检查，发现瞳孔大小不等和反应迟缓（左侧直径为 7 毫米，右侧为 5 毫米）；角膜反射和对有害刺激的反应不存在。未启动治疗性低温。

      Laura L. Avery 医师：图 1C），未使用静脉内造影剂，显示灰质和白质之间的分化保留，没有区域性梗塞、颅内出血或肿块病变的证据。

       Butala 医生：患者被转移到心导管实验室，在那里通过股动脉放置了经主动脉经皮心室辅助装置，此后，患者停止使用肾上腺素和去甲肾上腺素。冠状动脉造影（图 1D 和 1E）仅显示最小的管腔不规则性。随后心脏右侧和左侧的导管检查显示右心房压力为 13 mm Hg，肺毛细血管楔压为 27 mm Hg，左心室舒张末期压力为 30 mm Hg。肺动脉血氧饱和度为 85%。

       Henson 医师：在导管插入过程中返回的其他实验室检查结果（表 1）值得注意的是血钾水平为 2.0 mmol/L（正常范围，3.4 至 5.0）。患者接受了 60 mmol 肠内氯化钾和 80 mmol 静脉内氯化钾。患者到达这家医院三小时后，他被送入心脏重症监护室 (ICU)，因此从家人和朋友那里获得的额外病史有限。

       没有胸痛、呼吸困难或心力衰竭或心律失常症状的病史。他的饮食很差，主要是每天吃几包糖果；3 周前，他改变了吃的糖果类型。他没有生病的接触者、发烧或寒战、恶心、呕吐或腹泻。

       病史包括以前的海洛因使用障碍和未经治疗的丙型肝炎病毒感染。患者从未出现任何药物不良反应。他从事建筑工作。他不喝酒，每天抽一包烟，已经吸了 36 年，据报道，他在过去 3 年里一直戒除鸦片剂。没有心脏、呼吸、肾脏、神经或内分泌疾病的家族史。

       体温 34.0°C，心率 119 次 / 分，血压 81/53 mm Hg（在经皮心室辅助装置上），患者通过机械呼吸机吸氧时的氧饱和度为 95%（分数吸入氧气，0.50；呼吸频率，每分钟 24 次呼吸；呼气末正压，5 厘米水柱；潮气量，450 毫升）。检查时，他没有反应；学生的反应迟缓且不对称。没有发现咳嗽或呕吐，角膜反射仍然消失。舌头上没有撕裂伤。心律过速且间歇性不规则，但未发现杂音。皮肤温暖，没有皮疹或瘀伤。检查的其余部分没有什么特别之处。

       血促甲状腺素、游离甲状腺素、淀粉酶、脂肪酶、碳氧血红蛋白水平正常；其他实验室检测结果见表1。静脉内给予氯化钾（剂量为 40 mmol）。

       Butala 医生：心电图（图 2A）显示窦性心动过速伴左前束支传导阻滞和左束支传导阻滞交替，以及纠正的 QT（QTc）延长。

       Avery 医师：胸片（图 2B）显示肺部清晰，没有气胸迹象，心脏轮廓大小正常。气管插管、肺动脉导管和经皮心室辅助装置均放置适当。

       Butala 医生：经胸超声心动图（图 2C）显示左心室大小正常，但双心室功能障碍严重，这与 16 个月前获得的门诊研究显示双心室功能正常相比是新的。经皮心室辅助装置被证实处于适当的位置，并且没有心包积液的证据。

       Henson 医生：静脉注射氯维地平治疗血压升高。遥测监测显示频繁的室联和三联，以及非持续性室性心动过速的运行。胺碘酮静脉输注。患者到达 ICU 后 2 小时进行额外的动脉血气测量（表 1），患者接受 60 mmol 氯化钾静脉注射，2 小时后再静脉注射 40 mmol 氯化钾。

       Butala 医生：重复心电图（图 2D）显示窦性心动过速，QRS 时限正常，室性异位搏动，非特异性 ST 段和 T 波异常，U 波和 QTc 延长。

       Henson 医生：四小时后，在收到更多测试结果后，又静脉注射了 40 mmol 氯化钾。患者家属提供了额外的病史，并做出了诊断。

      患者到达心脏重症监护病房 (ICU) 时获得的心电图（图 A）显示窦性心动过速伴左前束支传导阻滞（白色箭头）和左束支传导阻滞（黑色箭头）交替，以及校正的 QT（图 A）。QTc) 延长。便携式胸片（图 B）显示气管导管、肺动脉导管和经皮心室辅助装置的适当位置。肺部清晰，心脏轮廓大小正常。经胸超声心动图（肋下切面）（图 C）显示左心室大小正常（星号）但双心室功能障碍。加号表示右心室。经皮心室辅助装置（白色箭头）处于适当位置，没有心包积液的证据。

鉴别诊断

      Elazer R. Edelman 医师：这位 54 岁的男性在与心室颤动相关的心脏骤停后出现多器官衰竭、严重的代谢紊乱和显着的低钾血症。面对如此复杂的临床，我将首先控制钾调节和体内平衡的过程，因为它们对于理解和连接观察到的代谢、肾脏、血管和心脏传导缺陷至关重要。

钾调节

       血钾水平是胃肠道和肾脏系统中摄入、内部再循环和消除的产物。低钾血症可能源于饥饿或厌食、内部再循环的驱动因素（包括酸碱状态的变化，以及离子平衡和内化），以及胃肠道或肾脏的钾丢失。在这种情况下，可以排除胃肠道钾丢失，因为没有呕吐、腹泻、使用鼻胃管或以前的输尿管乙状结肠造口术的病史。该患者低钾血症最可能的原因是盐皮质激素过量导致肾钾丢失，而不是肾小管酸中毒或利尿剂或两性霉素等药物所致。

盐皮质激素过量

       在生理状态下，配体醛固酮和皮质醇与盐皮质激素受体结合，共同将肾脏皮质集合管中离子、盐和水平衡的强大调节剂与心血管系统中的压力、容量和血管舒缩联系起来。该系统可以通过多种方式在配体或受体水平（或两者）出错，导致醛固酮增多症或皮质类固醇过量的原发性或继发性原因，以及与肾素过量或缺乏相关的原因。

       在该患者中，我们可以排除高肾素血症性醛固酮增多症（配体过度刺激），因为没有证据表明肾素分泌肿瘤、肾动脉狭窄、体积减少或慢性心力衰竭、水肿或腹水，或可能影响受体。同样，没有证据表明醛固酮过多会导致肾素减少（配体过度生成），这可能发生在肾上腺增生或肾上腺皮质醛固酮分泌细胞的腺瘤或癌性生长（康氏综合征）的情况下。此外，没有证据表明肾上腺髓质或垂体肿瘤会产生过量的皮质类固醇。

      我怀疑导致该患者低钾血症的生理机制很可能是由外源性化合物（如药物或食品）或垂体、肾上腺或异位肿瘤分泌的内源性物质刺激的盐皮质激素或糖皮质激素过量所致。该患者的许多异常实验室值，例如造血细胞系升高，可归因于皮质类固醇的作用。历史上，强心甙洋地黄已被用于治疗心力衰竭和心律失常。如果这位患有营养不良、肾功能衰竭和代谢紊乱的患者正在服用洋地黄产品，那么由此产生的毒性作用将在我的鉴别诊断中很高。今天，洋地黄化合物很少被开具处方，并且在该患者中不存在它们。

获得性明显的盐皮质激素过量

      明显的盐皮质激素过量样综合征可以模仿皮质醇过多的影响。皮质醇和醛固酮对盐皮质激素受体具有相似的结合亲和力，但酶 11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型 (11βHSD2) 将皮质醇转化为可的松，从而阻止皮质醇与受体结合并激活受体。如果这种酶被阻断或抑制，皮质醇会激活受体，从而刺激钾消耗、钠潴留、高血压和代谢性碱中毒。可能会出现横纹肌溶解和肾功能衰竭，这两个特征都是该患者的表现，导致心室易激惹和心律失常的可能性增加。这种酶缺陷可能是遗传疾病的表现，例如常染色体隐性遗传突变HSD11B2，编码 11βHSD2 的肾脏同工酶。具有这种突变的患者通常在年轻时出现严重的高血压和终末器官表现，例如左心室肥大和视网膜、肾脏和神经血管变化，以及生长迟缓和发育迟缓。该患者为中年人，病史相对不显着；因此，获得性酶紊乱的存在比潜在的未诊断的遗传异常更有可能。

越来越多的可诱导明显盐皮质激素过量的化合物（皮质醇、洋地黄、甘草次酸和阿比特龙）中的每一种的显着方面是它们在结构上彼此相似并且与醛固酮相似（图 3）。因此，不难想象这些化合物中的每一种都可能导致获得性明显的盐皮质激素过量。事实上，这种化学相似性可以很好地用于预测新兴化合物诱导明显盐皮质激素过量的潜力。

甘草和甘草次酸

       我们被告知这个病人的饮食习惯很差，吃了很多糖果。他的病会不会和吃糖果有关？甘草长期以来一直被用作药物和食品甜味剂，尽管并非没有副作用。1946 年，荷兰内科医生兼科学家 Revers 报告说，一种专利制剂的活性成分（甘草汁，或“甘草汁”）可缓解胃肠道溃疡疾病。然而，当修改制剂时，有益效果伴随着水肿、头痛和劳力性呼吸困难在随后的研究中，研究人员从甘草制剂中分离出甘草酸，并初步推测对盐皮质激素受体有直接影响；随后，他们确定通过抑制 11βHSD2 存在间接影响。由此导致的皮质醇畅通无阻地存在可导致高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、致命性心律失常和肾功能衰竭——在该患者中出现的一系列体征和症状，其中许多是 Revers 观察到的。

      简而言之，水钠潴留和钾流失是由集合管中 ATP 酶活性的毒性作用引起的，这也会通过扩大血容量来增加血压。反调节措施可减少肾上腺皮质中肾素和血管紧张素 II 的分泌以及醛固酮的产生。然而，增加皮质醇水平和皮质醇对盐皮质激素受体的无限制激活可以提高醛固酮水平（假性醛固酮增多症），从而引发血容量和心脏前负荷的级联进一步升高。此外，甘草次酸本身可以抑制肝酶（5β-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶）对醛固酮的还原，从而进一步提高循环醛固酮水平。这些竞争现象对醛固酮水平有不同的影响。随着一氧化氮生物利用度的降低和血管内皮素的增加，血管舒缩张力的升高得以维持，从而增强了对升压激素的收缩反应。图 4）。

最初推测甘草次酸对盐皮质激素受体有直接作用，但随后发现通过抑制 2 型 11β-羟基类固醇脱氢酶 (11βHSD2) 具有间接作用。由此产生的皮质醇不受阻碍地存在可诱发高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、致命性心律失常和肾功能衰竭——在该患者中看到的一系列影响。水和钠潴留和钾消耗是由集合管中 ATP 酶活性的毒性作用引起的，通过扩大血容量进一步增加血压。反调节措施可减少肾上腺皮质中肾素和血管紧张素 II 的分泌以及醛固酮的产生。然而，增加皮质醇水平和盐皮质激素受体的不受限制的激活可以提高醛固酮水平（假性醛固酮增多症），引起血容量和心脏前负荷的级联进一步升高。甘草次酸还可以抑制肝酶（5β-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶）对醛固酮的代谢，从而进一步提高循环醛固酮水平。随着一氧化氮 (NO) 生物利用度的降低和血管内皮素 (ET-1) 的增加，血管舒缩张力的升高得以维持，从而增强了对升压激素的收缩反应。

       对心脏传导的影响类似于钠钾 ATP 酶的其他抑制剂。早先提及植物来源的强心甙洋地黄并不切题。虽然甘草次酸和洋地黄作用于不同部位，但都影响离子平衡，以控制动作电位驱动的冲动产生和传导。鉴于根衍生的糖苷甘草次酸竞争性抑制 ATP 与酶的结合，洋地黄制剂通过与其细胞外钾结合位点结合来抑制钠泵，6有可能对心脏传导产生类似影响。该患者的 ECG 异常（除了与低钾血症相关的异常）可能很好地模仿了洋地黄的典型毒性作用，即心房颤动和交替性束状传导阻滞的规律化。

       一些传统上规定的用于复苏的初始药物干预也用于该患者，这可能会加重他的病情。儿茶酚胺类药物（如肾上腺素和去甲肾上腺素）和加压素的使用可能会加剧 11βHSD2 阻断的作用。转换为机械复苏使该患者能够避免强效正性肌力药和血管收缩剂可能产生的代谢副作用，同时提供串联和同步的心脏支持。静脉注射氯化钙以及葡萄糖和胰岛素可能会使该患者的低钾血症恶化，并导致他的短暂性高钙血症，对于一名代谢表现紊乱并伴有慢性营养不良、低白蛋白血症和高血糖症的患者，这加剧了整体影响。该患者未观察到持续性高钙血症，事实上，离子钙水平正常，即使钙和磷水平显着升高。考虑到样本已溶血，患者最初 3.5 mmol/L 的钾水平可能是假的；该水平很可能较低（低至每升 1.6 毫摩尔）。后来，当观察到高血压时，患者接受了钙通道阻滞剂治疗——一种传统上被认为对血钾水平影响最小的药物，实际上可能会提高血钾水平并在细胞内驱动离子。该患者未实施的治疗性温度管理很可能使钾水平更低。即使钙和磷水平显着升高。考虑到样本已溶血，患者最初 3.5 mmol/L 的钾水平可能是假的；该水平很可能较低（低至每升 1.6 毫摩尔）。后来，当观察到高血压时，患者接受了钙通道阻滞剂治疗——一种传统上被认为对血钾水平影响最小的药物，实际上可能会提高血钾水平并在细胞内驱动离子。该患者未实施的治疗性温度管理很可能使钾水平更低。即使钙和磷水平显着升高。考虑到样本已溶血，患者最初 3.5 mmol/L 的钾水平可能是假的；该水平很可能较低（低至每升 1.6 毫摩尔）。后来，当观察到高血压时，患者接受了钙通道阻滞剂治疗——一种传统上被认为对血钾水平影响最小的药物，实际上可能会提高血钾水平并在细胞内驱动离子。该患者未实施的治疗性温度管理很可能使钾水平更低。6 毫摩尔/升）。后来，当观察到高血压时，患者接受了钙通道阻滞剂治疗——一种传统上被认为对血钾水平影响最小的药物，实际上可能会提高血钾水平并在细胞内驱动离子。该患者未实施的治疗性温度管理很可能使钾水平更低。6 毫摩尔/升）。后来，当观察到高血压时，患者接受了钙通道阻滞剂治疗——一种传统上被认为对血钾水平影响最小的药物，实际上可能会提高血钾水平并在细胞内驱动离子。该患者未实施的治疗性温度管理很可能使钾水平更低。

       由食用甘草引起的低钾血症的准确诊断通常是通过关联进行的。可以通过记录不适当升高的尿钾水平，经管钾梯度高于 7，同时血浆肾素水平低来支持这一点。食用甘草后醛固酮和血管紧张素 II 水平通常较低，但差异很大且不具歧视性。可能需要进行 24 小时尿液收集以排除潜在的肾小管功能障碍，以及尿游离可的松水平降低和尿游离皮质醇与尿游离可的松比率增加。相反，原发性醛固酮增多症与醛固酮与肾素比率异常升高有关，继发性醛固酮增多症与醛固酮与肾素比率降低或正常但血浆肾素水平升高有关。甘草对 11βHSD2 活性的影响与在患有明显盐皮质激素过多综合征的儿童中观察到的相似。然而，摄入甘草后尿中 5β-四氢皮质醇与 5α-四氢皮质醇的比例升高与此类儿童的发现不同，这些儿童的 5α-还原酶活性相对于 5β-还原酶活性增加。7测定血浆和尿液中糖苷和苷元水平的方法是可用的，在这种情况下可能具有诊断价值。

       与 Liddle 综合征、明显的盐皮质激素过量和糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症不同——所有这些都无法纠正，需要终生补钾和使用保钾利尿剂——甘草过量的表现最终会随着停止摄入而逆转。甘草次酸半衰期长，分布容积大，肠肝循环广泛，低钾血症可能需要1～2周才能消退。肾素-醛固酮轴和血压的正常化可能需要几个月的时间。因此，心脏骤停后的毁灭性后果可能会在糖果被清除很久之后占主导地位。

Elazer R. Edelman 医生的诊断

由于食用甘草而导致明显的盐皮质激素过量导致代谢、肾脏、血管和心脏毒性作用。

病理讨论

       Anand S. Dighe 医师：在随机尿样中，钠水平为 119 mmol/L，钾水平为 13.8 mmol/L，氯化物水平为 98 mmol/L，肌酐水平为 0.06 g/L。尿中钾与肌酐的比值升高（230 mmol 钾/g 肌酐）提示肾钾丢失，因为大于 13 mmol/g 肌酐的钾比值与肾钾消耗有关。应该注意的是，在急性肾损伤的情况下，钾与肌酐的比例可能不可靠。某些类型的利尿剂会导致或加剧肾钾丢失。然而，一项评估尿液中存在几种常见袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的检测结果为阴性。

       进行血浆肾素活性和血清醛固酮水平的测量以评估盐皮质激素过量的存在。血浆肾素活性使用一种测定法来评估，该测定法测量内源性肾素在体外作用于内源性血管紧张素原以形成血管紧张素 I 的能力。血浆肾素活性检测不到（<0.4 ng/mL/h；参考范围，≤0.6至 3.0)。通过高效液相色谱法和质谱法测量的血清醛固酮水平也低于检测水平（<4.0 ng/dL；参考范围，≤21）。综合起来，在随机尿样中，尿游离皮质醇水平高度升高，每克肌酐为 1857 μg（参考范围，1 至 119）。测量尿皮质醇和可的松水平可能有助于诊断 11βHSD2 的遗传性或获得性异常。在 11βHSD2 活性缺乏或抑制（例如，通过甘草代谢物）的情况下，预计尿皮质醇与可的松的比率会升高，这会降低皮质醇向可的松的转化。由于皮质醇分泌的脉动性，建议基于 24 小时尿液样本评估尿皮质醇和可的松水平。已经报道了测量血液和尿液中甘草次酸代谢物的能力，并且这种测试可以在专门的实验室进行。在这种情况下，未进行甘草次酸代谢物检测。

病理诊断

假性醛固酮增多症提示过量食用甘草。

临床印象与治疗

       Andrew L. Lundquist 医师：肾钾丢失的原因可分为两类：通常与低血压或正常血压相关的原因，如肾小管酸中毒、使用利尿剂、缺镁、Bartter 综合征和 Gitelman 综合征，以及与高血压相关的那些，包括肾动脉狭窄、醛固酮增多症和明显的盐皮质激素过量。10该患者的基线血压未知（鉴于他在就诊时处于休克状态），利尿剂筛查阴性，基线镁水平正常。值得注意的是，他的血浆肾素和血清醛固酮水平均较低，这与与醛固酮以外的盐皮质激素相关的疾病一致，例如库欣综合征或异位促肾上腺皮质激素、利德尔综合征或由于 11βHSD2 缺乏或甘草引起的明显盐皮质激素过量消耗。尽管该患者的尿液样本中游离皮质醇水平升高可能与其中几种可能性一致，但他的就诊年龄和之前正常的钾水平不支持遗传综合征。

     持续性低钾血症导致细胞膜超极化和肌肉无力。极低的血钾水平（<2.5 mmol/L）会导致横纹肌溶解、心律失常和呼吸麻痹。血钾水平为 2.0 mmol/L，该患者的全身钾缺乏约为 400 至 600 mmol ；因此，需要大量补充。补充的选择包括口服氯化钾，剂量高达每天 150 毫摩尔，静脉内氯化钾（外周静脉内氯化钾浓度限制为 40 毫摩尔/升以预防静脉炎）或中央静脉内氯化钾（如果浓度更高）必要的。以前的研究表明，钾的最大补充速率为每小时 20 毫摩尔，1尽管该患者在 12 小时内接受了超过 400 毫摩尔氯化钾的紧急治疗。在这种情况下，有必要通过连续遥测监测患者并经常测量钾水平以避免过度校正。额外的管理包括停止食用甘草、持续补充钾（同时考虑缺钾和每日钾需求），以及在必要时使用保钾利尿剂，因为甘草的作用在停止后会持续数周。

随访

       Butala 医师：在该患者住院的前 12 小时内，需要补充 420 mmol 的钾才能达到 4.3 mmol/L 的钾水平。在他到达心脏重症监护室几个小时后，他的血压变得更加不稳定，他接受了多种血管加压药。他接受了体外膜氧合评估，但由于神经系统预后不佳，被认为不是候选人。他开始少尿，发展为无尿。与其家人讨论了护理目标，家人拒绝了肾脏替代治疗，随后患者只接受了舒适措施。就诊后 32 小时，他与家人在他的床边舒适地死去。根据从家人那里获得的额外病史，患者每天吃一到两大包软糖。

最终诊断

假性醛固酮增多症提示过量食用甘草并伴有与心室颤动相关的心脏骤停。

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