计算机辅助药物设计【第6章:基于配体的药物设计(间接设计法)】

-导读-

计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)，是药物化学的一个分支，是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子图形学、统计学和数据库等技术，研究药物和受体的相互作用，发现和设计新的生物活性分子的方法，在先导化合物的发现和优化合成中起重要作用。

根据受体结构是否已知，可将CADD分为（1）基于受体的药物设计（直接设计法）包含①分子对接②同源模建③分子动力学④碎片分子设计（2）基于配体的药物设计（间接设计法）包含①药效团②定量构效关系③数据库构建

基于配体的药物设计：在不知道受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析它们的结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征的方法。

基于配体的药物设计常用方法：（1）药效团模型（2）定量构效关系（3）虚拟筛选（针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR 模型的化合物，进行实验筛选研究。）

虚拟筛选数据库的建立：（1）收集化合物，制备成标准分子文件（2）能量优化，将分子转为3D格式（3）构象搜寻，对每一个分子都产生多构象（4）化学相似性分析（5）分子过滤，去除不具有成药性的分子

     常用化学数据库：ZINC数据；Pubchem数据库；NCI数据库

    药效团模型（Pharmacophore）：药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体等。