Science反驳几十年来的标准观点:到底为什么只有一些细胞会形成癌症?

一只斑马鱼，它的黑色素细胞被绿色荧光蛋白(GFP)标记(左上)，GFP标记的黑素细胞放大图(左下)，人类干细胞衍生的黑素细胞在培养皿中生长(右)。右边的细胞是棕色的，因为它们正在产生黑色素

现在，在您的体内，潜伏着可能导致癌症的 DNA 错误的数千个细胞。然而，只有在极少数情况下，这些被称为基因突变的 DNA 错误才会导致全面发展的癌症。但只是为什么呢？

标准的解释是，需要对细胞的 DNA 进行一定数量的遗传“命中”才能将细胞推向边缘。但是在一些众所周知的案例中，同一组突变在一种情况下显然会导致癌症，但在另一种情况下则不会。

一个很好的例子是鼹鼠。在鼹鼠体内构成痣的细胞在基因上是异常的。通常，它们包含BRAF 基因的突变 DNA 版本，当在位于痣外的细胞中发现该基因时，通常会导致黑色素瘤。但绝大多数痣永远不会癌变。这是一个难题，因此科学家们正在寻找细胞背景来寻找解释差异的线索。

为了解决这个问题，White博士与 MSK 发育生物学家 Lorenz Studer 合作，通过他们互补的专业知识，在博士后研究员 Arianna Baggiolini 和研究生 Scott Callahan 的努力下，他们能够研究癌症遗传学和发育生物学如何在癌症形成中协同作用。十年后，结果出来了。

在9月3日发表在Science杂志上的一篇论文中，研究人员报告说，黑色素瘤的形成取决于所谓的“oncogenic competence（致癌能力）”，这是细胞中DNA 突变与该细胞中开启的特定基因组之间协作的结果。有能力形成黑色素瘤的细胞能够访问一组通常与成熟黑色素细胞（产生黑色素并赋予皮肤颜色的细胞）封闭的基因。为了访问这些锁定的基因，细胞需要充当钥匙的特定蛋白质。没有它们，细胞不会形成黑色素瘤，即使它们具有与癌症相关的DNA突变。

这些发现解释了为什么有些细胞会形成癌症，而其他细胞不会形成癌症，这提供了有朝一日可以帮助患者的潜在治疗靶点。

从鱼到人

该合作项目始于十多年前，始于White博士在研究斑马鱼黑色素瘤的博士后期间所做的观察。这些小鱼非常适合研究黑色素瘤的发展，因为可以看到鱼鳞下生长的肿瘤，并且很容易去除肿瘤并在分子水平上进行研究。

“当我们观察斑马鱼的这些黑色素瘤时，我们可以看到有许多活性基因更具有胚胎细胞的特征，而不是成熟的黑色素细胞，”White博士说，“我们很好奇为什么这些基因会被打开？它们在黑色素瘤的发展中是否重要，如果是，如何影响的？”

为了回答这个问题，White博士和他的团队对斑马鱼进行了基因改造，使其含有一种突变的BRAF 基因，就是大约一半的黑色素瘤中发现的基因。他们以这样一种方式引入了 BRAF 基因，它会在不同鱼的黑色素细胞发育的三个不同阶段打开：神经嵴阶段 (NC)、成黑色素细胞阶段 (MB) 和黑色素细胞阶段 (MC)。这些阶段是指逐渐分化的细胞状态。（你可以把这些阶段想象成类似于黑色素细胞幼儿园、小学和高中。）然后，他们让鱼长大并观察肿瘤。

几个月后，他们发现只有在NC 和MB 阶段激活 BRAF 的鱼才能形成肿瘤（研究人员称之为“致癌能力”）。在 MC 阶段激活 BRAF 的细胞反而形成了痣。

结果是惊人的。但对鱼来说是对的，对人来说不一定是对的。

因此，为了扩展这些结果，White 博士与 Studer博士合作对人体细胞进行了类似的实验。Studer博士的团队此前曾表明，他们可以使用人类多能干细胞 (hPSC) 来制造黑素细胞发育的三个阶段中的每一个。在这种情况下，他们在与在鱼身上研究的相同的三个阶段将突变的 BRAF 基因引入 hPSC，然后将这些细胞植入小鼠体内，看看哪些细胞能够形成肿瘤。再一次，只有前两个阶段——NC 和 MB——始终能够形成肿瘤。

什么是致癌“能力”？

在这些发现的鼓舞下，研究人员进一步研究了一种可能的机制。使用“molecular profiling”，他们比较了斑马鱼肿瘤和人类干细胞衍生肿瘤三个阶段中活性基因的不同之处。从这个比较中，他们能够看到一个关键的区别是一种特定的蛋白质 ATAD2，它在 NC 和 MB 细胞中有活性，但在 MC 细胞中没有。

ATAD2 是所谓的染色质修饰因子：它与基因附近的染色体区域结合，并允许这些基因被打开（从技术上讲，转录成信使 RNA 并翻译成蛋白质）。像 ATAD2 这样的蛋白质会改变细胞的“表观基因组”——DNA 在细胞中的包装和缠绕方式，而不是“基因组”——DNA 本身的序列。带有 ATAD2 的细胞可以打开一组独特的基因，这些基因通常只在胚胎发育中才能看到，而没有它的细胞则不能。换句话说，ATAD2 是解锁这些基因的钥匙。

为了证明 ATAD2 发挥了决定性作用，科学家们进行了额外的实验，他们将 ATAD2 拿走，或者重新加入。当科学家们在易患黑色素瘤的斑马鱼模型中去除 ATAD2 时，细胞失去了形成肿瘤的能力。当他们将其添加到 MC 细胞中时，细胞获得了这种能力。这告诉研究人员，ATAD2 确实是致癌能力的关键杠杆。

利用 MSK 和癌症基因组图谱提供的大量临床数据，他们可以证明 ATAD2 在癌症中很重要：ATAD2 含量高的患者生存率显著降低，这表明它在确定癌症基因组方面发挥着重要作用。

不仅仅是突变

科学家们表示，他们的研究结果为癌症形成提供了一个重要的新视角，与传统观点形成鲜明对比。

“几十年来一直存在的标准想法是，你基本上需要两种类型的 DNA 突变才能患上癌症：激活的致癌基因和禁用的肿瘤抑制基因，一旦你清除了这两个障碍，癌症就会形成。现在我们有了完全不同的东西——致癌能力——它为组合增加了第三层。”

该研究的主要作者、Studer 实验室的博士后 Baggiolini 博士将这种情况比作起火。“DNA 突变就像点燃的火柴：如果你用错了木头或者如果木头是湿的，你可能会得到一点闪烁但没有火。但如果你有合适的木头，也许还有一些火种，整个东西都会燃烧起来。”

在这个例子中，ATAD2 是点燃材料。除了靶向 DNA 突变之外，开发一种药物来消除这种点燃将是另一种治疗癌症的方法。

具有未来潜力的技术

该团队为研究黑色素瘤而开发的 hPSC 技术可能被证明在个性化癌症治疗中具有广泛的应用。White 和 Studer 正在使用该技术创建个体患者癌症的疾病模型。从患者的血液中，他们可以获得细胞来制造 hPSC。然后，他们可以将表征患者肿瘤的特定突变引入这些细胞。再然后，这些基因匹配的细胞可用于测试大量药物，看看哪些药物可能对患者有益。这样可以将这些药物带回斑马鱼，确保它们在活体动物中真正起作用。研究人员认为，培养皿中细胞与动物研究之间的这种交叉使他们有最好的机会找到对患者有效的药物。

“通过 hPSC，我们可以为身体中的任何不同组织创建患者特定的癌症疾病模型，无论是来自大脑、肝脏还是其他器官，”Studer 博士说，“我真的希望这将成为护理的常规部分。”

这些影响深远的结果是两个具有不同专业知识的实验室之间长达十年的稳定合作的产物，这可能并非巧合。“说科学在合作中更好，这几乎成为陈词滥调，但在这种情况下，这真的很重要，”White博士说。

他补充说：“每个人都希望科学发展得快。我们也希望科学发展得快。但有时科学必须缓慢才能找到核心真相。”