胰腺癌治疗,看看国际大咖有什么研究新进展? | ESMO 2021

去甲基化药物阿扎胞苷在胰腺癌中的应用

方法  

这是一项在具有高风险特征（pN1-2 期、R1 边缘或 CA 19-9 水平升高）且在标准辅助治疗后没有疾病证据的 rPDA 患者中的 CC-486 与观察（OBS） 的 II 期研究。患者随机接受口服 CC-486 治疗（28 天周期的第 1-21 天，每天 300 mg）或 OBS 治疗最多 12 个周期或直到疾病复发/不可接受的毒性。复发后，获得下线治疗、影像学和生存的记录。主要终点是无进展生存期（PFS），从随机化到复发（影像学/活检证实或死亡）的时间。次要终点包括 OS 和 1^ST-line 转移性治疗结果（PFS 和整体响应 [ORR]）。

结果

48 名患者（CC-486 组 24 名，OBS 组 24 名）随机分组：中位年龄 65（范围 36-81），52% 男性，73% 淋巴结阳性，50% 升高的 CA 19-9，21% 行 R1 切除术，分别有 65% 和 100% 接受了围手术期 cRT 和化疗。从手术到随机化的中位时间为 10 个月（mo）（范围 2.9-36.8）。对于 CC-486 组，中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围 1.3 至 12.8），6 名患者（23%）中有 14 次治疗相关的 3 级或 4 级 AE，导致剂量减少和延迟。4 名患者（17%）因 AE 停止治疗。一名参与者在随机化时取得进展，并被排除在 PFS 分析之外。中位随访 20.5 个月（范围 0.03-79.7），38 例复发（72% 影像学，9% 临床）。

CC-486 和 OBS 确诊病例的中位 PFS 分别为 7.8 和 8.9 个月（HR = 1.01，95% CI： 0.40-2.03）。CC-486 和 OBS 的中位 OS（2 年 OS%）分别为 21.9（46%）和 25.6 个月（61%）（HR = 1.01，95% CI： 0.54-2.26）。会议上将报告 CC-486 与 OBS 组在转移性环境中对化疗的反应。

结论

辅助治疗后用 CC-486 治疗不会延长高危 rPDA 患者的复发时间，也不会提高总生存率。

临床试验：NCT01845805。

方法

在这项多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照研究中，转移性 PC 患者接受吉西他滨（1000 mg/m²）  和白蛋白结合型紫杉醇 (125 mg/m²） （GA） + OLA（20 mg/kg 1 周期，随后是 15 mg/kg），或每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天服用安慰剂（PBO），直到疾病进展/不耐受。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、肿瘤反应和安全性。分层对数秩、分层 Cox 回归和 Kaplan-Meier 估计方法用于时间到事件结果的统计分析。

结果

总体而言，159 名患者被随机分配至 OLA+GA（n = 81）或 PBO+GA（n = 78）。OLA+GA 和 PBO+GA 组的基线疾病特征平衡，人群的中位年龄为 66 岁。OS（9.1 vs 10.8 个月；p = 0.79；HR = 1.05；95% CI：0.73–1.53）和 PFS（5.6 vs 6.4 个月；p = 0.38；HR = 1.19；95% CI：0.81-1.76），均没有显著差异。OLA+GA 总体反应率和疾病控制率分别为（30.5%、69.5%）， PBO+GA 总体反应率和疾病控制率分别为（33.8%、77.5%），反应持续时间（5.6 个月 vs 5.6 个月；p = 0.57；HR = 1.23；95% CI：0.61-2.47）。治疗中出现的不良事件在治疗组之间具有可比性。

结论

Olaratumab 联合化疗未能改善不可切除转移性 PC 患者的 OS 或 PFS；安全是可控的。

临床试验：NCT03086369。

 BRAF+MEK 抑制剂在非 V600E BRAF 实体瘤中的应用

方法

关键合格标准是：患有晚期实体瘤且具有 BRAF 非 V600E 激活（1 级和 2 级）或抑制性（3 级）突变且既往无 BRAF/MEKi 治疗的患者。患者以 28 天为周期接受 binimetinib（45 mg PO BID）和 encorafenib（每天 450 mg PO），直至出现无法耐受的毒性或进展。

主要目标是根据 RECIST 1.1 的客观反应率（ORR）。在此 Simon 2 阶段试验中，7 名患者中有 ≥ 1 名必须在开始第 2 阶段之前有反应（共 26 名）。次要目标包括：安全性、DCR 和 PFS。

结果

2019 年 6 月至 2021 年 4 月，招募 10 人。10 项可评估安全性，9 项可评估有效性。肿瘤类型为：黑色素瘤和结肠（各 n = 2）、胆囊、肺、乳腺、壶腹、胰腺和子宫（各 n = 1）。中位年龄为 61 岁（范围 40-72）。1 人属于 1 类，4 人属于 2 类，5 人属于 3 类非 V600E BRAF 突变。常见的治疗相关不良事件大多为 ≤ 2 级，包括：视力模糊（70%）、疲劳（60%） 和恶心（50%）。5/10 患者（50%）需要减少剂量，原因是：视力模糊（20%）、中央浆液性视网膜病变、不适、脂肪酶增加和恶心（各 10%）。随着剂量中断或减少，眼睛毒性是可逆的。

药物相关的 3 级 AE 发生在 2/10 患者中，包括：不适、意识模糊、疲劳和脂肪酶增加（各 10%）。ORR 为 22%（2/9），在持续治疗超过 5.4 个月的壶腹癌患者（BRAF D594 G，3 级）中确认为 PR，在黑色素瘤患者（BRAF G469S，2 级）中 PR 未确认，治疗 6.5 个月。1 名胆囊癌患者（BRAF D594N，3 级）有 SD，治疗 4.4 个月；6 名患者以 PD 作为最佳反应。

结论

初步数据证实了 B+E 的安全性，并证明了在非 V600E BRAF 突变的晚期癌症患者中具有抗肿瘤活性的证据。BEAVER 试验的注册正在进行中。

临床试验：NCT03839342。

背景

关于新辅助化疗（NACT）后同步放化疗（CCRT）  或放疗（RT）  在临界可切除（BR） 和局部晚期（LA） 胰腺导管腺癌（PDA） 中的作用缺乏强有力的 1 级证据。本系统评价旨在探讨 CCRT 或 RT 当添加到 NACT 方案中时是否可以对 BR 和 LA PDA 患者的预后产生任何显著益处。

方法

我们系统地检索了 PubMed、Medline、Embase、Cochrane 系统评价数据库，对于 2005 年至 2020 年间以英语发表的文章，符合我们纳入标准的合格研究由两位作者独立筛选。对研究的设计和质量进行评估，并进行定性数据分析以了解治疗对切除率、R0 切除、病理反应、影像学反应、无进展生存期、总生存期、局部控制、术后发病率和死亡率的影响。

结果

该搜索策略产生了 6635 篇已发表的文章。经过两轮筛选，34 篇论文被纳入定性综合分析。我们发现了 3 项随机对照研究，1 项前瞻性队列研究，其余纳入的研究都是回顾性研究。有一致证据表明，NACT 后加用 CCRT 或 RT 可提高病理完全缓解率、病理主要缓解率、病理接近完全缓解率和局部控制。在其他结果方面存在相互矛盾的结果，如切除率、R0 切除、放射学反应、无进展生存期、总生存期、治疗相关的发病率或死亡率。

结论

当 NACT 添加 CCRT 或 RT 治疗时可改善 BR 和 LA PDA 的局部控制和病理反应。现代放射治疗在提高可切除性、无进展生存期、总生存期以及降低治疗发病率和死亡率方面的作用需要进一步研究。