骨髓瘤学院 | 周泽平教授解读达雷妥尤单抗治疗AL淀粉样变

发布于 2021-09-27 18:27

请输入标题

免疫球蛋白轻链型(AL)淀粉样变是一种克隆性、非增殖性浆细胞疾病，产生错误折叠的免疫球蛋白轻链，沉积在多种器官的组织中，导致器官功能障碍。其发病率约为每年每百万例6-10例。通常受影响的器官包括心脏（75%）、肾脏（65%）、肝脏（15%）、软组织（15%）、外周神经和/或自主神经（10%）和胃肠道（5%）。

异常浆细胞克隆是AL淀粉样变发展的核心，根据多发性骨髓瘤的治疗经验，传统治疗集中于抑制免疫球蛋白轻链的产生。早期使用美法伦联合泼尼松等药物，尽管耐受性良好，但疗效很有限。ASCT在多发性骨髓瘤治疗中显示出良好获益，因此也促进了ASCT在淀粉样变患者中的研究。近年来，尽管ASCT的安全性（治疗相关死亡率）不断改善，患者生存得到不断改善，但患者自身条件依然影响着移植率，据梅奥诊所2020年报道只有20-25%的患者可以接受ASCT治疗。主要的禁忌症通常是年龄、晚期心力衰竭或多器官受累。

对于不适合移植的患者（特别是心脏受累），预后较差，中位生存期不到一年。随着包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物(IMiDs)在内的新型疗法在多发性骨髓瘤中的应用，淀粉样变患者的治疗也有了更多的选择。研究显示，硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合治疗用于前线AL患者，血液学缓解率为62%，心脏和肾脏缓解率分别为17%和25%。此外，对于不适合移植的患者，使用该方案进行诱导，可以改善患者状态，至可以接受ASCT。同时，一项用来那度胺、环磷酰胺和地塞米松联合方案治疗不适合移植患者的II期研究，显示血液学缓解率46%，器官反应率46%，随访24个月后，中位无进展和总生存率没有达到。尽管如此，依然有部分患者无法从该方案中获益。

达雷妥尤单抗用于治疗AL淀粉样变中

达雷妥尤单抗是一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。

III期ANDROMEDA研究对比了VCd方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）和该方案基础上联合达雷妥尤单抗（D-VCd方案）在初治AL型淀粉样变性患者中的疗效。中位随访20.3个月时，D-VCd组中仍有40%的患者在接受达雷妥尤单抗的单药维持治疗。D-VCd组的总反应率（ORR）为92%，血液学CR率为59%；VCd组的ORR为77%，血液学CR率为19%；两组达血液学缓解的中位时间分别为2.0个月和2.8个月，心脏缓解率分别为57%和28%，肾脏缓解率分别为57%和27%。