干细胞有望让老年痴呆症患者重获新生

老年痴呆症（又名阿尔兹海默症）多发生于老年前期和老年期，65岁以前发病者，称为早老性痴呆;65岁以后发病者则称为老年性痴呆。干细胞有望让老年痴呆症患者重获新生。

据国际阿尔兹海默症研究组织(非盈利机构)的调查数据，目前，全球共有约 5000 万人受到阿尔茨海默症(以下简称AD)的困扰;由于该类AD病人仅占老年痴呆症的50~70%，实际的老年痴呆症病人数量远远高于此数字。中国现有超过600-800万的老年痴呆症患者。到 2050 年，世界老年痴呆症病人数量将达到 1.31 亿。做一个比喻：“3秒钟，我们只能眨眼2次，但是这2次眨眼之间，世界上就多了一位新的老年痴呆症确诊病人”。在我国，一对夫妻的4个80岁以上老人，就将有1个是AD患者。

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，是一种多发于65岁以上人群的神经系统退行性疾病。病人的神经元细胞死亡导致大脑皮层和海马体组织萎缩，临床表现为认知障碍和行为损害，该病目前尚无方法完全治愈。近年来，大量候选药物在临床试验中均告失败，阿尔茨海默病药物的开发前景不容乐观。

现如今，许多科学家将干细胞应用到了阿尔茨海默病的临床治疗研究中，为这种疾病的控制提供了新的可能。

特别是近年来的干细胞技术，有望从病因上治疗老年痴呆。

例如，意大利Silvia Coco博士发表了以间充质干细胞外泌体(MSC-EVs)治疗AD小鼠的实验文章。他在研究中首次证明，MSC- EVs对AD小鼠具有神经保护和免疫调节作用。他们给一组AD雌性小鼠鼻腔内滴入两次MSC-EVs，两次滴入间隔为18小时。21天后发现，MSC-EVs有效抑制了AD小鼠大脑内的小胶质细胞激活，增加了树突棘(大脑中提供认知功能联系的神经结构)密度，改善了AD小鼠的认知行为，这和他们的体外研究结果相互一致。

近期，吴景文课题组在临床前研究基础上，采用经鼻腔滴入神经干细胞方法，免费对6例AD受试者进行了临床探索性研究。初步研究证实，该治疗方法安全、有效。首先，所有参与研究的AD受试者均未表现出任何不良反应;同时，经3个月的观察和随访，6例AD受试者的认知功能均获得了不同程度的改善。主要表现为，记忆力和定向力获得显著改善;语言表达能力提高;偏执、执拗等性格向听话、服从等方向转化;脾气暴躁易怒转变为安静、祥和;从整日呆坐变得活泼好动;个别AD受试者的躯体疼痛症状消失。

这些研究结果有望成为干预或逆转阿尔茨海默病的一种辅助治疗手段。

为什么会得老年痴呆？

人类为什么会患阿尔茨海默病这种疑难杂症呢？

简单来说，就是我们正常的神经细胞上形成了一些纤维缠结和斑块，导致了神经细胞死亡，从而无法发挥其正常的生理功能。

目前主要有以下两种假说：tau蛋白过度磷酸化假说和淀粉样蛋白积累假说。

众所周知，大脑是人类最重要的器官，它控制着我们的思维情感、肢体动作和正常代谢等。tau蛋白是维持人类错综复杂的神经细胞骨架的重要蛋白，正常的tau蛋白含有2-3个磷酸基团，但在阿尔茨海默病患者的大脑神经细胞中，tau蛋白被异常过度磷酸化，每个tau蛋白分子约含有5-9个磷酸基团，因此神经细胞无法发挥其功能，并且这些蛋白还会积累形成大量的神经纤维缠结结构（NFT），致使神经细胞死亡[2]。

淀粉样蛋白是由其前体蛋白修饰形成的，前体蛋白是广泛存在于神经细胞膜上的一个跨膜蛋白，它在神经细胞表面大量聚集，最终会导致神经细胞死亡。

阿尔茨海默病患者脑组织病理切片：长箭头指示为由过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFT），短箭头指示的为淀粉样蛋白斑[3]。

干细胞如何“对抗”老年痴呆？

那么，干细胞如何对抗“老年痴呆”？我国学者的新研究揭示了干细胞分泌的核心功能因子起到重要的作用。此外，干细胞对抗“老年痴呆”还通过其他哪些途径？

干细胞具有自我更新和高度分化的潜能，在体内和体外均可经增殖诱导分化出神经元。因此，它能够弥补阿尔茨海默病患者丢失的神经元，或是消除形成的神经纤维缠结、淀粉样蛋白斑，为根治阿尔茨海默病提供了一种新思路。

目前，干细胞在治疗神经退行性疾病中已被认为有不可限量的潜力，例如：间充质干细胞和神经干细胞等在移植进侧脑室或腹腔后，能够改善患有神经退行性疾病的小鼠动物模型的认知缺陷。

干细胞作为营养剂：神经干细胞可以分化出神经元，生成大量的脑组织神经细胞群。我们可以称它为一种“营养剂”，在我们大脑神经元受到损伤后，神经干细胞能够分化出特定的神经元，并且在特定的条件下发挥它的潜能，因此阿尔茨海默病的治疗可以通过移植外源性的神经干细胞而实现。

干细胞作为抑制剂：不仅如此，神经干细胞也是一种“抑制剂”，它可以直接替代阿尔茨海默病患者大脑中受损或死亡的神经元或其他细胞，并与宿主神经网络整合，同时能够抑制淀粉样斑块和NFT的形成，以防止神经毒性。此外，神经干细胞还可能通过其“旁观者效应”，帮助预防阿尔茨海默病神经组织的进一步损伤和增强内源性修复机制。这些旁观者效应包括下调促炎细胞因子以抑制神经炎症，分泌神经营养因子以支持血脑屏障，并向神经组织提供抗凋亡信号因子。

干细胞的主要作用机制

（1）神经再生与保护

干细胞具有多向分化的潜能，移植入人体后能诱导分化为神经细胞；另外，干细胞旁分泌和自分泌活性的多种细胞因子和生长因子具有神经保护作用。

（2）免疫调节功能，平衡微环境

间充质干细胞具有具有低免疫原性和免疫调节性，可在炎性环境中对多种免疫细胞发挥免疫调节效应，降低炎症的损伤，缓解病情进展。

（3）具有归巢特性

干细胞具有归巢的特性，同时支持其趋向神经受损结构并促进功能修复。且其细胞外泌体还能向邻近的受损细胞运送生物活性物质，诱导免疫调节、血管生成、神经发生和突触形成，从而增加突触密度，恢复海马依赖性认知。

财政专项经费资助！干细胞治疗老年痴呆、帕金森等疾病研究

北京市卫健委正式印发了《首都卫生发展科研专项2022年申请指南》，提出针对八类疾病——包括神经系统疾病、骨科疾病、呼吸系统疾病、普通外科疾病、血液系统疾病、整形医学、风湿免疫病、皮肤病与性病，鼓励开展干细胞治疗的相关研究，并给予市财政专项经费资助。

截至目前，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗老年神经退行性病变的临床研究项目达158项之多。

在过去的几十年里，干细胞疗法为治疗神经退行性疾病提供了一种新思路。这是由于干细胞能够通过分化替换受损或丢失的细胞来修复受损的神经元组织，或者保护现有的健康神经元和神经胶质细胞免受进一步损伤。

研究发现[1]，干细胞可刺激内源性细胞，促进神经组织的功能恢复，分化为神经元和胶质细胞，重塑一个与原来神经网络相似的神经网络。

此外，干细胞还可通过产生神经营养因子——如脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子和神经生长因子等，清除毒性因子或在受影响区域周围建立辅助神经网络来支持宿主神经元。

展望

目前，治疗阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病仅以缓解症状为主，并不能解决神经元的退行性病变而阻止病情的发展。随着科学家们对干细胞生物学的深入研究以及干细胞在神经系统退行性疾病的治疗取得进展，阿尔茨海默症等神经退行性疾病患者将迎来更多的希望与福音。

参考文献：

[1] Sivandzade F, Cucullo L. Regenerative Stem Cell Therapy for Neurodegenerative Diseases: An Overview. Int J Mol Sci. 2021 Feb 22;22(4):2153.

[2] Yasuhara T, Matsukawa N, Hara K, Yu G, Xu L, Maki M, Kim SU, Borlongan CV. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. J Neurosci. 2006 Nov 29;26(48):12497-511.  

[3] Venkataramana NK, Kumar SK, Balaraju S, Radhakrishnan RC, Bansal A, Dixit A, Rao DK, Das M, Jan M, Gupta PK, Totey SM. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson's disease. Transl Res. 2010 Feb;155(2):62-70.

从"炎症"到"癌症"有多远？这3种炎症千万不要拖延！

干细胞技术—让穿越成为现实

2021年诺贝尔生理学或医学奖公布，由2位科学家分享

我们体内的细胞竟有一半不属于人类？

为“星星的孩子”点亮世界——干细胞调节自闭症临床案例分享