降血氨药物对瘦型脂肪性肝炎有用吗

发布于 2021-10-12 10:19

 

   作者：上海交通大学医学院附属新华医院 王子璇 范建高 
       
      近年来，全球非肥胖和瘦人群体非酒精性脂肪性肝病（简称脂肪肝）患病率增长迅速，这些患者非酒精性脂肪性肝炎（简称脂肪性肝炎）以及代谢和心血管疾病相关并发症发病风险并不低于肥胖相关脂肪肝患者，部分原因可能是体重和体重指数诊断肥胖的敏感性因为存在骨骼肌质量减少等因素而下降，从而忽略了体重正常的肌少症性肥胖群体。
       以骨骼肌质量和功能衰减为特征的肌少症在非肥胖脂肪肝群体中并不少见，并且它还独立于胰岛素抵抗和体重与脂肪性肝炎和肝纤维化显著相关。这说明脂肪肝患者的有效防治需兼顾治疗肥胖、肌少症和脂肪性肝炎。既往研究显示，肝脏尿素循环紊乱导致的高氨血症可能是诱发和加剧脂肪性肝病和肌少症的重要因素，而降低血氨药物则可能一箭双雕。 
      最近，我们团队经过为期20周的高脂饮食饲养小鼠制备肌少症性肥胖和脂肪性肝炎模型，探讨了降氨药物门冬氨酸鸟氨酸颗粒对模型小鼠肌少症和脂肪性肝炎的干预作用。作者将28只小鼠随机分为对照组和模型组。给予对照组普通饮食，给予模型组高脂饮食，造模12周后将两组小鼠各随机处死5只，检验脂肪性肝炎模型建立效果。余下模型组小鼠随机分为模型对照组和干预组，并于第12周末分别予生理盐水或门冬氨酸鸟氨酸溶液灌胃，第20周末处死小鼠。处死前检测小鼠体脂含量、瘦体质量和抓力水平。处死后取肝脏和肌肉组织进行病理学分析，取血检测血浆总胆固醇（TC）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平。结果发现通过长达20周的高脂肪高胆固醇饲养雄性C57BL/6小鼠，并通过磁共振进行体脂和肌肉质量检测以及肌肉力量的病理检查诊断肌少症性肥胖，通过血液生化指标和肝组织病理学检查诊断脂肪性肝炎。尽管在实验过程中与普通饲料喂养的对照组小鼠相比，模型对照组体质量并未显著增加，但是模型对照组小鼠体脂含量和体脂率显著增高伴瘦体质量显著减少，实验20周时肌少症性肥胖并脂肪性肝炎的造模成功率高达100%。
      同时，本研究发现门冬氨酸鸟氨酸颗粒可以显著缓解高脂饮食诱发的脂肪性肝炎及其伴发的肌肉损伤。   本研究对实验小鼠肝脏和肌肉病变进行了动态观察发现，在造模第12周时模型组小鼠肝组织已出现广泛脂肪变性且伴有炎症和气球样变，符合脂肪性肝炎的病理学变化。虽然磁共振显示对照组和模型组小鼠体脂含量和瘦体质量无统计学差异，但模型组小鼠抓力水平已显著下降，提示高脂饮食小鼠在脂肪性肝炎形成的早期阶段就出现肌肉功能减退的表现。在造模20周时，模型对照组小鼠血液胆固醇和转氨酶（ALT、AST）水平显著升高，肝脏病理学表现为脂肪性肝炎程度加剧。在实验12周时对照组小鼠体质量趋于稳定，模型对照组体质量有轻微增加，第20周时两组体质量仍无显著差异。然而，模型对照组小鼠体脂含量和体脂率显著增加，瘦体质量和抓力水平显著下降，基本满足了肥胖和肌少症也就是肌少症性肥胖的诊断标准。进一步研究发现，模型对照组小鼠肌纤维排列稀疏，肌纤维直径缩小，出现出肌纤维萎缩的表现。以上结果提示，高脂饲料喂养小鼠20周可以建立肌少症性肥胖并脂肪性肝炎模型。本模型造模方法简便，安全性好，脂肪性肝炎和肌少症性肥胖的造模成功率均为100%。
       尽管非肥胖脂肪肝患者体重指数处在正常范围，但部分患者仍可表现为体脂质量增加和腹型肥胖；非肥胖脂肪肝患者骨骼肌质量比合并肥胖的脂肪肝患者更低。我们的脂肪性肝炎小鼠模型与非肥胖脂肪肝患者的临床特征基本一致，或可用于非肥胖脂肪肝或瘦人脂肪肝发病机制及新药研发的研究。 
      2014年韩国肌少症性肥胖的流行病学研究发现肌少症与脂肪肝的发生独立相关，随后其他研究发现肌少症性肥胖是肝硬化患者发病率和死亡率增高的危险因素。近来慢性肝病患者肌肉质量和功能状态的研究日益增多。肌少症与脂肪肝享有很多相同的发病机制，包括胰岛素抵抗、肥胖、维生素D缺乏、系统性低度炎症、肝脏和肌肉分泌蛋白异常等。这些病理生理机制上的交叠导致研究者难以分辨肌少症究竟是脂肪肝的危险因素还是脂肪肝的并发症，任何一方存在都会增加另一种疾病的发病风险。迄今为止的大多数研究都采用横断面研究的方法，并不能阐明肌少症和脂肪肝的因果关系。本研究结果显示模型组小鼠在第12周先满足了脂肪性肝炎诊断标准，虽然已出现抓力下降的表现，但瘦体质量并未显著降低。直至第20周末，模型对照组小鼠肌肉质量和功能均显著下降并达到肌少症的诊断标准。提示肌少症可能是脂肪性肝炎小鼠疾病进展的并发症，及时有效防治脂肪性肝炎有可能预防肌少症的发生。既往研究发现，高血氨通过抑制肌细胞三磷酸腺苷的生成、促进肌肉抑制素表达、增加肌细胞自噬等方式导致肌少症的发生。降血氨药物门冬氨酸鸟氨酸可有效改善肝硬化大鼠的肌肉表型和功能。有研究报道，口服12周的门冬氨酸鸟氨酸颗粒可使脂肪肝患者的血清转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶水平显著降低[18]，但该研究既未通过肝活检证实脂肪性肝炎的诊断，也未通过磁共振等影像学技术观察治疗前后肝脏脂肪含量的变化。
      为此，本研究观察门冬氨酸鸟氨酸颗粒对高脂饮食饲养小鼠脂肪性肝炎的治疗作用以及对肌少症的预防作用。在不改变高脂饮食的前提下为期8周的门冬氨酸鸟氨酸灌胃小鼠肝脏脂肪性肝炎缓解伴血浆胆固醇、转氨酶显著下降，其中以肝脏炎症和气球样变程度的改善最为明显。并且，门冬氨酸鸟氨酸颗粒在不影响体质量的情况下使小鼠体脂含量和体脂率显著降低、瘦体质量和抓力显著上升、肌纤维直径显著增加，提示门冬氨酸鸟氨酸颗粒在改善脂肪性肝炎小鼠肝损伤的同时还可以预防肌少症的发生。门冬氨酸鸟氨酸颗粒对肝脏和肌肉的保护作用可能与其本身的降氨作用有关，因其可以促进尿素循环并通过谷氨酰胺合成酶增加谷氨酰胺的合成而降低血氨。
      近来有研究发现，脂肪肝患者肝脏尿素循环关键酶氨基甲酰磷酸合成酶1和鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性降低，从而导致肝脏尿素循环紊乱和高血氨。作为一种具有毒性的代谢产物，血氨水平过高可以直接导致肝脏损伤和肝细胞凋亡。门冬氨酸鸟氨酸通过促进肝脏尿素循环，加速机体对血氨的清除，从而可能减少氨蓄积相关肝损伤；门冬氨酸鸟氨酸颗粒还可以通过氨基酸的相互转化增加肝细胞内谷胱甘肽的含量，减轻肝脏氧化应激。门冬氨酸鸟氨酸颗粒对脂肪性肝炎小鼠肌少症的预防机制，可能涉及改善脂肪性肝炎、提升整体代谢水平来改善骨骼肌含量与功能，以及通过降低血氨恢复肝脏和骨骼肌的对话。在各种与脂肪肝相关的肌肉疾病中，肌肉脂肪变性被视为胰岛素抵抗和肌少症的先兆。无论是肌细胞内脂质沉积还是肌纤维之间的脂肪组织都与胰岛素抵抗密切相关，肌肉脂肪变性程度与脂肪肝患者肝脏病变严重程度独立相关，这可部分解释肌少症患者进展期肝纤维化高发的原因。然而，本研究肌肉HE染色未能发现肌肉细胞内有脂肪浸润。
       综上所述，本课题成功复制肌少症性肥胖并脂肪性肝炎小鼠模型，为探讨“瘦人”脂肪肝以及肌少症性肥胖相关脂肪肝的发病机制和药物研发提供了良好工具。门冬氨酸鸟氨酸颗粒可以有效缓解高脂饮食饲养小鼠诱发的脂肪性肝炎，并可以预防肌少症性肥胖的发生。上海交通大学医学院附属新华医院已牵头开展门冬氨酸鸟氨酸颗粒与水飞蓟宾随机双盲对照治疗非酒精性脂肪性肝病的全国多中心的临床试验, 目前研究进展顺利且安全性良好，但该药对脂肪性肝炎患者的确切疗效仍待最终临床试验结果。
      全文参考：王子璇,王梦雨,李经纬,等.门冬氨酸鸟氨酸对肌少症性肥胖小鼠非酒精性脂肪性肝炎的保护作用.实用肝脏病杂志,2021,24(5):657-660.
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