研究解读 | 不吸烟为何也会患肺癌?Nature子刊首次揭露了这种原因……

发布于 2021-10-12 17:17

*仅供医学专业人士阅读参考

都说吸烟容易得肺癌，那不吸烟也得肺癌怎么回事？

 

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。全世界每年有200多万人被诊断患有肺癌。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高。

大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20倍。

值得注意的是，有10%~20%的肺癌患者并无吸烟史，并且这些患上非吸烟型肺癌（LCINS）的概率在女性群体中最为明显。更令人心疼的事实是，相比有吸烟史的肺癌患者，无吸烟史的肺癌患者的发病年龄会更早！

无吸烟者为啥会患上肺癌，背后的原因一直都没有科学理论来解释。直到9月7日，一篇发表在《Nature Genetics》题目为“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”（从不吸烟者肺癌的基因组和进化分类）的研究报告中，来自美国国家癌症研究所等机构通过研究首次揭露：在无吸烟史肺癌患者的基因组中分析发现，这些肿瘤大多由人体内自然过程所引起的突变所引发。同时，该研究也首次描述了LCINS的三种分子亚型。

图1 来源《Nature Genetics》

不抽烟患肺癌？基因是关键

在这项大型流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序来分析了肿瘤组织以及正常组织基因组变化，这些组织来自232名诊断患有LCINS欧洲后裔。这些肿瘤包括189个腺癌、36个良性肿瘤和7个其他不同类型的肿瘤。并且，这232名患者未曾接受癌症的相关治疗。

 

研究人员梳理了肿瘤基因的突变特征，发现这种特征与特定的突变过程有着密切的关系，如体内自然活动（DNA修复或氧化应激缺陷）以及接触致癌物质造成的损伤，都与肿瘤基因的突变特征有关。

 

初步的分析结果表明，相比于吸烟肺癌患者，无吸烟史肺癌患者的肿瘤突变负荷（TMB）更低（约为吸烟者的1/7）^[1]，为1.1Mut/Mb。而TMB与肿瘤的分期、组织学以及患者在确诊时的年龄有关。此外，在RTK-Ras通路相关的基因中，EGFR突变率最高（30.6%），其次是KRAS（7.3%）和ALK、ERBB2、ROS1和RET。

₁₀）]

 

研究人员还使用Sigprofiler识别了14个先前已经被报道的单碱基替换（SBS）的突变特征。值得注意的是，46%的样本有与活性氧损伤的相关突变特征；13%的样本有与核苷酸切除修复缺陷和晚期复制错误的相关突变特征。这表明，大多数无吸烟患者的致癌突变有着与内源性过程（即发生在体内的自然过程）损伤相关的突变特征。

 

由于这项研究仅限于从不吸烟的人群，并没有发现任何与直接接触吸烟有关的任何基因突变特征。在62名接触过二手烟的病人中，研究人员也没有发现这些特征。当然，这和样本量较小也有一定关系。

 

并且，来自泛癌症的38个LUAD全基因组分析结果中，SBS8未被识别，这表明吸烟者与从不吸烟者的肿瘤病因可能存在差异。在TP53突变和RTK-Ras通路中观察到显著富集的APOBEC信号，不过，与直接接触烟草（SBS4）相关的突变特征并没有被观察到。

图4 LCINS 中的肿瘤突变特征 [注：232个LCINS肺样本中SbS的突变特征谱。自上而下：（1）基于SbS签名比例的无监督聚类；（2） 肿瘤组织学类型；（3） 体细胞拷贝数变异（SCNA）集群；（4） 显示每个SbS签名贡献的突变百分比的饼图和呈现分配给每个SbS签名的SNV总数的条形图；（5） 原始突变谱与签名分解结果之间的余弦相似性；（6） 每个样品中SbS突变特征的比例；和（7）每个SCNA亚型中SbS突变特征的比例]

可见，LCINS的发生与基因突变有着非常密切的关系，而且这种突变源于人体基因内源性的自然损伤，简而言之，就是个体体质决定一切！

 

发现三种新LCINS亚型，

有望根据亚型精准治疗

“

我们看到的是，在从不吸烟的吸烟者中，LCINS的不同亚型具有明显的分子特征和进化过程，"该研究主导人、美国国家癌症研究所（NCI）癌症流行病学和遗传学、综合肿瘤流行病学科的Maria Teresa Landi博士说，"将来，我们也许能够根据这些亚型进行不同的治疗。

”

图5 Maria Teresa Landi博士

基因组分析也揭示了从不吸烟者的三种新LCINS亚型，研究人员根据肿瘤的"噪音"水平（即基因组变化的数量）给它们起了音乐名称：

• “钢琴”（Piano）亚型的突变最少，并且这种亚型肿瘤生长非常缓慢，它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与新细胞的产生。一直以来都难以治疗，因为它可以有很多不同的驱动突变。

• “Mezzo-forte”（中强音）亚型具有特定的染色体变化，以及生长因子受体基因EGFR的突变，该基因在肺癌中通常会发生改变，从而使得肿瘤也生长得更快。

• “Forte”（强音）亚型显示出全基因组加倍，这种基因组变化经常会出现在吸烟者的肺癌中，这种亚型得肿瘤也生长得非常快。

图6 基于SCNA的LCIN基因组分类：Piano、mezzo forte、forte。相对拷贝数计算为：总拷贝数-倍性[非基因组加倍（非WGD）=2和WGD=4]。行中的样品由肿瘤纯度，WGD状态，HLA LOH，rtK-ras状态，TP53缺陷和肿瘤组织学类型注释。上图：SCNA频率包括扩增，缺失和复制中性LOH（黑线）

Landi博士表示：“我们开始对这些亚型进行区分。例如，生长缓慢的‘钢琴’亚型能给临床医生一个机会，在肿瘤治疗进展处于相对容易的阶段时，就可以发现它们。相比之下，‘中强音’和‘强音’亚型仅携带几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单一的活检来识别，这也使得患者在针对性治疗中受益。“

目前，研究人员正在分析这些肿瘤是如何进化、转变的。同时，这项分析表明，无吸烟史的肺癌患者机体存在一定的异质性或多样性。

图6 三种无吸烟史患者肺癌的新亚型（从左至右为：Forte、Mezzo-forte、Piano）[注：小提琴曲线图的大小表示所有样本中特定事件的时间不确定性；黑色短线表示中位时间。垂直虚线表示WGD事件的中位时间。]

 

最后，研究人员希望将来能对肿瘤的基因组特征进行更为深入的调查，从而开辟治疗多种肺癌的新途径。

参考资料：

[1]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma [published correction appears in Nature. 2014 Oct 9;514(7521):262. Rogers, K [corrected to Rodgers, K] [published correction appears in Nature. 2018 Jul;559(7715):E12]. Nature. 2014;511(7511):543-550. doi:10.1038/nature13385

[2]Zhang, T., Joubert, P., Ansari-Pour, N. et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet 53, 1348–1359 (2021). doi：10.1038/s41588-021-00920-0

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：戴戴

责任编辑：戴戴 章丽

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