计算机做药,会比CRO更厉害吗?

发布于 2021-10-14 02:02

这或许是新的财富入口


9月23日，华为公布了华为云盘古药物分子大模型。这套模型专门面向药物研发，据官宣：已经学习了17亿个药物分子的化学结构，并生成了1亿个创新的类药物小分子，能实现从靶点计算匹配到后续定向优化的全部过程。

17亿、1亿……典型的互联网企业计数量级。
就在传统药企还在纠结PD-1、EGFR等热门靶点时，计算机和人工智能已经开始瞄准多达80%的“不可成药靶点”，试图开发药物。

制药工业上百年，如今，有人要用新技术，去碰撞传统的“不可成药”问题。

01
DEL，给出上千亿个化学结构

2020年9月25日，四川地区上市公司组织投资者集体网上接待日活动，有投资人问：

“药明康德进入DEL技术领域，会不会加剧市场竞争？”

DEL，全称是DNA编码化合库，该技术最早由美国Scripps研究院的Sydney Brenner和 Richard Lerner 于1992年提出，旨在提高靶点筛选效率，被视为发现小分子药物的有效筛选技术之一。

其基本原理是用DNA片段对每种化合物进行编码，之后化合物不断排列组合，再得到新的化合物。10个分子，两两结合一次便会产生100个新分子，结合第二次就生成10000个……如此反复，DEL化合物库内可含有千亿级结构新颖的小分子。

DEL技术中的分子生成过程

在结合过程中，DNA片段始终定位着基础化合物的位置。如果将DEL视为图书馆，小分子是其中的书籍，DNA片段便是书籍的唯一标识。

研究者可通过小分子所带的DNA片段，对其进行识别、二次试验，找出对靶点蛋白发挥作用的小分子。

基于这样的原理，DEL技术被认为可以帮助药企找到成药性高的新颖分子。这样的苗头，CRO巨头自然不会放过。目前，药明康德已经推出了DELopen和DELlight平台，康龙化成、药石科技和美迪西也在DEL领域均有布局。

AI制药的最大前提是有一个庞大的化合物数据库，DEL技术正好提供了海量的化学结构。

所以说，未来的药物开发，完全可能有另外一套模式。

02
无用的创新？

DEL火热的另一面，是常规新药研发成本不断上涨，成功率却在下滑。

2014年，美国塔夫茨药物开发研究中心曾发布报告：一款新药从研发至上市平均需要耗费26亿美元，不再是行业普遍认为的“10亿美元”数量级。2019年，IQVIA发布报告显示，2018年全球新药研发的成功率仅为11.4%。

研发效率不高的情况下，葛兰素史克最先看到DEL潜力。2007年，GSK花费5500万美元的价格，收购了DEL技术先锋公司Praecis，带领了DEL技术产业的起跑；2014年3月到2016年6月，全球共有19个活性分子来源于DEL技术，其中GSK占了12个。

GSK之后，全球排名前20的药企几乎全部布局了DEL技术。

数据来源：根据X-Chem公司官网、Nuevolution招股书、年报及公开数据整理

新事物有魅力，在于其带着未知的诱惑。但是，能否真正推动时代、颠覆过往，需要有力的自我证明。

截至目前，还未有新药通过DEL技术发现并且上市。即便是GSK，旗下相关药物的最快进度也不过处于临床Ⅱ期。

通过DEL技术筛选，的确能够得到有靶点亲和力的小分子，“这仍是很前期的研究，这些反应也可能是假阳性，真正要走到成药分子并不容易。”业内人士告诉健识局。

统计数据也证明了这一点。在新药研发的小分子筛选中，主要的筛选方式是已知活性化合物、传统高通量筛选（传统HTS）、基于结构的药物设计（SBDD）、定向筛选、基于分子片段的药物设计（FBLG）等多种方式。据2016年-2017年发表在《J.Med.Chem》的分析数据，实际开发中，上述药物筛选方法使用的比例约为30%、29%、14%、8%和5%。

而使用DEL技术进行药物筛选的比例，仅为1%。

上述人士表示：DEL技术的最大意义是吸引更多研究者参与，才有机会筛出合适的分子。

目前，国内基于DEL技术进行药物早期研发代表企业之一是成都先导，该公司的DEL库中，有超过4000亿个化学结构。即使是入局不久的华为盘古云AI模型，也已学习了17亿个化学结构。

DEL技术给制药业出了个难题：给了无穷多的可能，然后让你大海捞针。

03
DEL的新战场


目前，DEL技术仍处在非主流阶段，稚嫩背后，是DEL难以逃脱的局限性。

局限之一，是应用场景有限。核酸具有水溶性，这也就意味着含有DNA的DEL反应需要在水中或水溶剂中进行；同时，为了保护DNA编码的信息完整，DEL反应的环境又不能太极端。

但是，不是所有化合反应都能在这样的“舒适条件”下完成，因而，DEL技术组合出来的分子种类规模有限。

局限之二，是DEL应用于靶点筛选的时候，只能针对纯化的生物靶点发挥作用；遇到可对DNA分子本身反应或降解的靶点时，DEL技术的稳定性便会受到干扰。

局限之三，DEL不是传统的单一分子筛选，因而无法避免筛选失误。 

上述局限，极大限制了DEL的成药能力。因此，DEL技术被提出已近30年，真正应用于工业化也不过十几年。

与其他技术相比，too young。

国内企业中，除了成都先导强调DEL技术之外，其他CRO企业一般也就是配备DEL的开发平台供客户选择，但都没有太强调这一块。

成都先导董秘耿世伟曾表示，药明康德和成都先导的业务定位、客户群体和商业模式有较大差异，不存在重大影响。事实上，对于药明康德来说，DEL只能算是闲棋冷子，还远不到发挥决定作用的时候。

但新药开发的格局可能真的会变化。


DEL技术的最大应用可能会在PROTAC领域，这是一种针对无法成药靶点的技术，用类似粘贴的方式，抓住不好被常用药物“抓住”的靶蛋白，然后再集中消除。这样，DEL技术开发出的千奇百怪的化学结构，就都能派上用场了。

不可成药靶点占到人类目前已知靶点的80%左右，如果PROTAC技术能够带着DEL组合出的化合物，攻克这些靶点，今后，人类能用到的特效药还将成倍增加。

重点是，这些未来的“创新药”，很有可能都是计算机算出来的。

04
AI来袭


如果将学习能力超强的AI，与高通量分析筛选技术DEL相结合呢？

2017年夏天，谷歌公司的AlphaGo只是学习了韩国围棋大师李世石的棋谱，便打败了2万多盘围棋经验的柯洁。


2018年前后，中国涌现大量的AI制药公司。对此，国内一家知名投资机构创始人表示：利用积累的数据和技术，AI有望辅助DEL尽快发挥作用。

就DEL技术本身而言，分子库的建设及筛选方法才是关键。这两点，AI刚好可以帮上忙。因此，DEL+AI已经成了AI制药企业的标配，前者是技术路径，后者为前者提升效率。

例如2018年成立的阿尔脉生物，已经开始用整合了AI的DEL平台接单，吸引先声药业、再鼎医药与其签订新药发现合作协议。

华为盘古云药物分子大模型，并没有明确是否与DEL相结合，但这一步一定是超前的。事实上2015年以来，各大互联网巨头都在投资AI制药领域：

腾讯在2015年和2018年参与晶泰科技的 A 轮及 B 轮融资。2020年7月发布了“云深智药”AI驱动药物发现平台；
阿里云与全球健康药物研发中心（GHDDI）合作，开发 AI 药物研发和大数据平台。GHDDI由清华大学、盖茨基金会和北京市政府共同发起成立；
百度2020 年 9 月成立百图生科进军 AI 制药领域；
字节跳动2016年成立的AI Lab突然在2020年底宣布，在北京、上海、美国三地的正式招聘 AI 制药领域人才。

当有一天，成都先导、药明康德们发现自己的对手不是CRO，而是互联网巨头时，AI制药领域才会真正开始有趣。

目前，国内AI制药公司的研究路径各不相同，水平参差不齐。然而，泥沙俱下的环境中，也可能孕育新一代的生力军。


TONGXIEYI


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