肾性贫血,什么时候该“补铁”?剂型怎么选?

发布于 2022-06-02 20:57




合理应用，预防铁超载！


 
铁是生命体必需的元素，参与人体内氧的转运和利用，70%的铁在体内以血红蛋白和肌红蛋白的形式存在。除了作为氧的运输载体贮存在血液和肌肉组织外，铁还以结合蛋白或结合酶的形式分布于肝脏、骨髓和脾脏中。

因此，在肾性贫血的诊疗中，铁剂的补充事关重大。本文便与大家来分享选用铁剂的剂型与剂量相关干货。


一、铁代谢的生理和病理


生理状态下，机体通过摄取外源铁作为补充，在十二指肠和空肠上段吸收，之后在血浆和细胞中转运，以铁蛋白以及含铁血黄素的形式储存铁，最终在血红蛋白前体细胞中合成血红蛋白，而除此以外多余的铁则经由胆汁、脱落黏膜细胞和少量血液通过粪便排出（图1）。

铁是人体造血的必要原料，骨髓干细胞在促红素（EPO）的刺激下，生成早期红系祖细胞，在铁的参与下成为网织红细胞，最终成为进入血液循环的成熟红细胞。
 

图1.机体利用铁的生理过程[1]
 
而当慢性肾脏病（CKD）患者的铁代谢出现异常时，可出现绝对铁缺乏与功能性铁缺乏。前者即骨髓、肝脏和脾脏的储存量明显减少或缺乏时，出现血清铁（SF）及转铁蛋白饱和度（TSAT）降低，多由胃肠道丢失过度、血液透析过程失血、肠道铁吸收减少以及频繁的抽血检查导致。

后者则又被称为相对铁缺乏，是指骨髓中的铁储备充足，但是可被红细胞前体细胞摄取和利用的铁不足，表现为血清铁正常而转铁蛋白饱和度降低，常由促红素的使用加速铁利用，或炎症升高铁调素浓度从而导致铁利用障碍导致。

由于铁缺乏和代谢障碍（图2），CKD患者合并肾性贫血的人群非常广泛。而研究表明[2]：CKD合并绝对性缺铁会导致住院风险增加，死亡和透析的风险不增加；合并功能性缺铁时，死亡和住院的风险均增加；合并铁蛋白超过500ng/ml时，死亡相对风险会明显增加。
 

图2.铁缺乏及代谢障碍是导致肾脏病合并贫血的重要因素（ESA：红细胞生成刺激剂）

二、铁剂的应用现状


口服铁剂的发展从第一代的硫酸亚铁，到第二代的琥珀酸亚铁、富马酸亚铁以及葡萄糖酸亚铁，再到上世纪末的第三代多糖铁复合物，历经了近两百年变迁。静脉铁剂从氢氧化铁，到高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁和蔗糖铁，同样历经了百年余的变迁。
 

 图3.不同服用方式铁剂的优缺点对比
 
研究表明[3]，我国CKD贫血患者铁剂的使用情况不容乐观，治疗率较低，仅为27.1%，其中静脉铁剂的治疗率仅为7.5%，而研究中铁蛋白水平低于100ng/ml者占29.7%、转铁蛋白饱和度低于20%者为41.0%，总体而言铁剂治疗比例不理想。

图4.我国肾性贫血铁剂治疗达标情况[4]
（PD：腹膜透析；HD：血液透析；ND：非透析）

三、CKD肾性贫血患者铁状态的评估


对于CKD贫血患者而言，纠正患者贫血症状、提高患者生活质量并改善预后是最重要的治疗目的，需要精准的疾病管理和规范治疗。一方面，肾脏病医患双方应该提高肾脏病贫血的知晓率、诊断率和治疗率，在规范肾脏病贫血的诊疗流程下，执行CKD贫血的临床路径，从而指导合理规范的药物使用。

纠正肾性贫血有避免患者输血、减少心血管事件发生、改善认知功能等益处，涉及ESA、铁、营养状态以及透析充分性等多个管理目标，

1、纠正肾性贫血的可逆因素；


2、评估铁状态，合理利用铁剂；


3、根据血红蛋白变化调整铁剂，避免波动幅度过大；


4、排除导致治疗反应低的因素（感染、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、药物及透析不充分、其他可导致贫血的疾病等）。


在评估血红蛋白和铁的水平后，CKD较为严重和血红蛋白水平较低的患者常常使用铁剂和ESA进行治疗。

根据我国指南[5]：3期以上CKD患者应常规进行贫血筛查；合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者应至少每月检测1次血常规、网织红细胞计数、SF和TSAT；贫血维持治疗阶段或血红蛋白水平较为稳定的CKD患者至少每3个月检测1次血常规、SF和TSAT；建议有条件的医院针对CKD贫血患者进行网织红细胞血红蛋白含量（CHr）、血清可溶性幼红细胞表面转铁蛋白受体（sTfR）/铁蛋白对数（sTfR/log Ferritin）以准确评估铁状态。
 

图5.CKD患者铁状态检测指标及临床意义
（HRC%：低色素红细胞百分比；hsCRP：高敏C反应蛋白；CRP：C反应蛋白；TIBC：总铁结合力）


四、不同铁剂的应用时机和剂型选择


临床证据表明[6]，静脉补铁相较于口服补铁更能增加CKD患者血红蛋白量、SF、TSAT，可使更多患者达到目标血红蛋白值并减少ESA剂量，然而目前静脉补铁和口服补铁对于全因死亡率、心血管疾病死亡率和生活质量上的影响缺乏证据。

而决定铁剂治疗剂型的因素包括但不限于：急/慢性贫血、现实中能使用到的剂型以及治疗费用、患者对口服铁剂的耐受力以及不同剂型的优缺点等，其中口服铁剂可能因患者耐受而无效，或者引起胃肠道不良反应，但是其给药方便且价廉。静脉铁剂起效快、适合病情危重及大手术患者、无胃肠副作用，目前毒性更低的静脉铁剂也正上市。
 
如果符合以下状况，则静脉铁剂的使用由于口服铁剂：

1、不能或不愿耐受口服铁剂的胃肠道副作用者（老年人、已有妊娠相关胃肠道症状的妊娠女性以及现有胃肠道疾病者）；


2、更愿意通过多次就诊补充贮存铁，而不愿意通过口服耗时数月余者；


3、持续性嗜血且超过了口服铁剂补铁能力者（严重子宫出血、黏膜毛细血管扩张）；


4、解剖或生理情况影响口服铁剂吸收者；


5、合并炎症而干扰铁代谢稳态者；


6、预期失血中至大量（超过500ml）者；


7、铁缺乏且6周内需进行手术者。


亚太肾脏病学会推荐的铁剂使用时机和剂型选择如图6所示。
 

图6.亚太肾脏病学会推荐意见[7]
 
而国内最新[5]对于CKD贫血患者铁剂应用时机和剂型选择的推荐认为：

  • 存在绝对铁缺乏患者，无论是否接受ESAs治疗，应给予铁剂治疗（1B）。


  • 存在功能性铁缺乏患者，应权衡治疗获益与风险后，决定是否给予铁剂治疗（2B）。


  • 开始铁剂治疗之前，应首先评价Hb水平和铁代谢状态，寻找并处理铁缺乏潜在原因。对铁剂治疗的途径、剂量和疗程的选择，应权衡治疗获益与风险后决定（未分级）。


  • 透析前CKD患者和腹膜透析患者，首先选择口服途径补铁治疗1~3个月，如不耐受或无效，可转为静脉铁剂治疗（1B）；血液透析患者常规选择静脉铁剂治疗，建议青壮年血液透析贫血患者可选择高剂量低频次静脉铁剂治疗（2B）。


  • 老年血液透析患者尽量避免高剂量静脉铁剂冲击治疗（2C）。


  • 铁剂治疗后Hb无进一步升高或减少ESAs剂量的需求，且排除活动性感染及肿瘤等因素影响，满足以下任何一项铁超载标准应停止铁剂治疗：SF>800μg/L和TSAT>50%（2C）；低色素红细胞百分比（HRC%）<10%和（或）CHr>33pg/红细胞或sTfR<1000μg/L（2C）。


  • 任何静脉铁剂都可能出现危及生命的超敏反应。在首次静脉铁剂治疗时，输注前60min应对患者进行生命体征监护，同时需配备必要的急救药品（1C）。


  • 存在全身活动性感染的CKD贫血患者，应避免静脉铁剂治疗（2C）。


那么铁剂的计量如何选择呢？根据随机对照研究[8]，每月主动接受400mg蔗糖铁静脉输注（大剂量组）的患者补铁累积剂量高于每月被动静脉输注0～400mg蔗糖铁的患者（小剂量组）。

其中，大剂量组受试者与较低死亡风险或主要心血管不良事件风险相关，该方案发生心肌梗死或因心力衰竭住院的可能性更小、维持目标血红蛋白水平所需的输血次数更少、ESA剂量更低并且血红蛋白升高的速度更快。在血管通路血栓形成方面，大剂量组24.0%（n=262）的患者发生了相关事件，而小剂量组20.8%（n=218）发生了相关事件。

大剂量组和小剂量组间，全因住院和感染住院的发生率相似，全因感染发生率分别为63.3/100人/年和69.4/100人/年。该试验仅在SF＞700μg/L或TSAT≥40%时停止大剂量组补铁，随访第一年大剂量组的补铁量为小剂量组患者的2倍，整体随访期间大剂量组每月补铁量高于小剂量组83.5%，月补铁中位剂量为264mg（DOPPS此数据约为218mg）。

该研究带来的意外结局在于，大剂量静脉补铁同样可得到改善的受试者结局，这与传统观念有所出入，仍待进一步研究。虽然存在争论，但临床实践中可以我国的专家共识为参考标准（图7）。
 

图7. 铁剂的用法和用量[9]
 
根据最新指南，肾性贫血治疗的铁代谢指标靶目标为：SF＞100μg/L且TSAT＞20%，或CHr＞29pg和/或sTfR/log Ferritin≤2，并且在肾性贫血治疗期间应当密切监测ESA、HIF-PHI及铁剂的不良反应，并及时治疗。肾性贫血的维持治疗中，不同剂型铁剂的选择如图8。
 

图8.绝对铁缺乏患者的铁剂治疗选择

五、铁剂应用的安全性注意事项


虽然铁剂可以改善贫血、减少ESA用量、维持正常免疫功能并改善CKD贫血患者预后，但是铁剂过量使用可引发铁超载，通过氧化应激导致细胞损伤。同时，铁静脉输注可能发生感染相关事件。此外，静脉铁剂使用常见不良反应还包括过敏、输液反应、低血压等不良反应，因此使用铁剂必须检测铁代谢指标。

总结

铁是必须的造血原料，而我国肾性贫血患者铁剂治疗率和达标率均不理想。对于存在绝对铁缺乏的肾性贫血患者而言，无论接受ESA治疗与否均应给予铁剂治疗。
 

参考文献：

[1]Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, et al. Physiology of iron metabolism[J]. Transfusion Medicine and Hemotherapy, 2014, 41(3): 213-221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25053935/
[2]Awan A A, Walther C P, Richardson P A, et al. Prevalence, correlates and outcomes of absolute and functional iron deficiency anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2021, 36(1): 129-136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641775/
[3]Li Y, Shi H, Wang W M, et al. Prevalence, awareness, and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease: First multicenter, cross-sectional study[J]. Medicine, 2016, 95(24). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27310973/
[4]林攀, 严海东, 蒋更如,等. 上海市透析患者贫血治疗现况调查[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2011,20(004):332-337. https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/szbytxsyzzz201104006
[5]中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学会2021, 101(20):40. http://rs.yiigle.com/CN112137202120/1321656.htm
[6]Emma L O, Hodson E M, Nistor I, et al. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2019 (2). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30790278/
[7]Yap D Y H, McMahon L P, Hao C M, et al. Recommendations by the Asian Pacific society of nephrology (APSN) on the appropriate use of HIF‐PH inhibitors[J]. Nephrology, 2021, 26(2): 105-118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33222343/
[8]Macdougall I C, White C, Anker S D, et al. Intravenous iron in patients undergoing maintenance hemodialysis[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(5): 447-458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30365356/
[9]肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2013, 29(5):4. https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/zhszb98201305017

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