基因治疗试验再叫停 安斯泰来载体到底怎么了

正在进行的治疗肌病的这个基因治疗再次风口浪尖。

这个基因治疗，就是安斯泰来公司的AT132。

常读健点子的你一定不陌生，AT132是安斯泰来30亿美元收购了Audentes公司之后，获得的基因疗法。

这个AT132针对的是X连锁肌小管性肌病。

为了进军基因治疗领域，日本药企安斯泰来也是拼了。不仅大手笔收购，而且专门成立了安斯泰来基因。

AT132临床试验一波三折。

这已经不是第一次发生严重不良反应事件。

这个ASPIRO试验是一个由两部分组成的、多中心，随机的、开放标签的剂量递增试验，为的是评估AT132在小于5岁的XLMTM患者中的安全性和初步疗效。

AT132是由腺相关病毒AAV为载体的基因治疗。

健点子粉丝一定不陌生，AAV是目前使用最多的基因治疗的载体。

AAV载体中最常用的又是AAV9载体，这个载体被辉瑞和Sarepta公司都作为其基因治疗进行性肌营养不良的载体。

但是，与众不同的是，安斯泰来的AT132采用的AAV8载体。

(不同AAV基因载体在不同疾病领域治疗中的应用。PPMD大会照片）

这个载体的安全性目前为止还有待验证。

这个临床试验共有两个剂量，低剂量和高剂量。

24名ASPIRO临床试验的参与者接受了AT132的治疗，其中， 7名接受的是1.3×1014 vg/kg剂量，17名接受的是3.5×1014 vg/kg剂量。

X连锁肌管肌病是由MTM1基因突变导致肌管蛋白缺失或功能障碍引起。这个肌肉疾病是一种罕见的、严重的、危及生命的神经肌肉疾病。

一般都是刚刚出生的婴儿就发病。而且，发病的年龄越小，愈合的希望越不理想。

其特征是极度肌无力、呼吸衰竭和早期死亡。这些患病的婴儿在生命的前18个月，死亡率约为50%。

每4万至5万名新生儿中约有1人感染此病。目前，没有治疗的手段，只有支持性治疗可以选择，如使用呼吸机或喂食管。

因为，肌管蛋白是骨骼肌细胞正常发育、成熟和功能所必需的蛋白质。

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AT132治疗潜力是基于AAV8靶向骨骼肌和增加心肌肌小管蛋白在目标组织中的表达能力，从而为患者提供显著改善的预后，以治疗XLMTM。

但是，这个基因治疗的临床试验因为严重不良反应，已经被中止了一次。

三名先前接受高剂量的3.5×1014 vg/kg剂量治疗的参与者发展为进行性胆汁淤积性肝炎，随后出现失代偿性肝衰竭。

这三名参与者随后因为败血症(2名参与者)或胃肠道出血(1名参与者) 导致的肝功能衰竭去世。为此，美国食品和药物管理局(FDA)此前暂停了这项临床试验。

2020年12月，美国食品药品监督局FDA审查了对ASPIRO试验方案的修改后，允许临床试验再开，并且将剂量降低到1.3×1014 vg/kg剂量水平。

而最新的临床试验中, 在2021年夏天，也就是最初的临床冻结解除之后给药的第一个月，肝功能值出现了升高。

为此，安斯泰来表示，自愿暂停试验, 停止更多的参与者和给药。

AT132已被FDA授予再生医学和高级治疗，罕见儿科疾病，快速通道和孤儿药，并且也被欧洲药物机构指定为优先药物和孤儿药。

除了AT132， 安斯泰来还有主打候选新药AT002，这是针对外显子2跳跃治疗进行性肌营养不良DMD的基因加核酸的在研新药。

目前，AT002也在临床试验中。

前进中的坎和坑

安斯泰来表示，将继续和医疗部门和ASPIRO研究人员监测所有研究参与者，以确保最安全的结果。

这个药企还表示，基因研究并不是一帆风顺，其中的严重不良反应就像是路上的一道道坎，一个个坑。目前，没有放弃AT132的打算。

“我们将继续与现场调查员和现场肝病学家合作，密切监测该试验的参与者，”安斯泰来高级副总裁兼基因治疗医学与开发主管 Nathan Bachtell 医学博士说。

“随着我们对不良反应的了解越来越多，我们会将任何新的观察结果纳入我们正在进行的试验中，以便与独立数据监测委员会、我们的肝脏咨询小组和研究调查人员进行充分的讨论。鉴于该计划中先前的肝脏事件，随着我们的前进，任何一个严重不良反应 都需要单独地和在更广泛的计划的背景下进行查看。我们将继续致力于 AT132 和 XLMTM 患者社区的开发。我们将在适当的时候提供有关我们调查的更多信息."

新闻稿：

https://www.astellas.com/en/news/17121

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