【原创】细胞制剂的发展历程及法规政策

发布于 2021-10-13 14:59

▎凯诺医药/报道

随着人类医学技术的不断提升，当代医学领域逐渐从分子治疗迈入细胞治疗。细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人自体或异体细胞移植或输入患者体内，使新输入的细胞能够替代原有受损细胞，或者发挥更强的免疫杀伤功能，以恢复患病细胞的功能或增强免疫细胞对抗特定疾病的能力。

目前各个国家和地区对细胞治疗产品的定义都不尽相同，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）（2017年第216号）》中提出细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。学界对细胞治疗范围尚无统一界定，干细胞治疗和免疫细胞治疗是细胞治疗的两大核心。

干细胞治疗

“万能细胞”——干细胞具有自我更新和多向分化潜能，是形成人体各种组织器官的原始细胞，具有易获取、低免疫原性、无伦理争议等生物学特性^[1]。干细胞将自身分为子代细胞，这些子代细胞最终变为血细胞、脑细胞、心肌细胞和骨细胞。干细胞治疗是利用干细胞的分化潜能，将健康的干细胞或其副产品移植到患者体内，进而达到组织再生修复的作用。基于干细胞的修复与再生能力的再生医学被誉为继药物治疗和手术治疗之后的第三次医学革命。

干细胞治疗种类以造血干细胞为主，间充质干细胞近几年来持续增长，重要性日益增强，神经干细胞和多能干细胞的临床试验也相对较多。其中，神经干细胞被主要应用于中枢神经系统疾病的治疗，而多能干细胞被主要应用于眼部疾病和遗传性疾病的治疗。神经系统疾病、肿瘤类疾病、先天性疾病和异常、血液和淋巴系统疾病、心血管疾病是目前临床研究数量较多的疾病领域^[2-3]。

近年来，从实验室的基础性研究到小规模的临床试验研究再到部分干细胞产品的上市，干细胞疗法以惊人的速度向前迈进，给现代医学带来了巨大的想象空间。据不完全统计，目前全球已有18款人用干细胞产品获批上市（表1），超过一半以上是间充质干细胞治疗产品，主要集中在美国、韩国、日本和欧盟。

截止2021年7月28日，在clinicaltrials.gov上登记的干细胞治疗临床研究项目已达到8600余项，其中美国有4202项，中国有721项。全球干细胞临床试验进展情况显示，目前45%干细胞临床试验处于早期阶段，Ⅱ 期临床试验比例为23%，验证性Ⅲ期临床试验仅占5%。中国干细胞研究水平已经跻身世界前列，在国内已有数十个细胞药品临床试验批件中，截止2021年4月28日，有19个干细胞药品中有18个均为间充质干细胞产品。

表1 全球已经上市的干细胞产品

（截止2021年4月28日）

免疫细胞治疗

免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。免疫细胞治疗可以和手术、化疗及放疗联合使用，且不会攻击正常细胞，没有副作用。免疫细胞治疗主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T、CAR-T等几大类。免疫细胞经历了从广泛性杀伤到肿瘤特异性杀伤的模式精准化转变。

目前，相比传统的非特异性细胞治疗，当前已获得国际认可的是特异性细胞治疗，主要有TCR-T 与CAR-T 细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术，即通过基因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别肿瘤细胞能力。

在全球范围内，仅有7款免疫细胞治疗产品被获批上市（表2）（截止2021年9月17日），且全部为CAR-T类免疫细胞治疗产品，使预期生存仅几个月的晚期癌症患者有了完全治愈的可能，并持续数月甚至数年不复发。TCR-T细胞治疗产品还未见上市，临床研究正如火如荼的展开。

全球正在进行中的CAR-T 及TCR-T细胞临床试验多处于临床前期和Ⅰ、Ⅱ期。CAR-T疗法的适应证主要覆盖血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤等^[4]。TCR-T细胞治疗药物的适应症包括恶性黑色素瘤、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤及软组织肉瘤等。

中国在细胞免疫疗法临床研究方面也已经位列前列。在中国注册的免疫治疗的临床研究项目超过500例。丁香园Insight的数据表明，截至2021年4月底，国内申请及进入临床试验阶段的CAR-T疗法已有40余个。国内多个企业也已经完成了TCR-T平台的建立，正处于临床研究阶段^[5]。

表2 全球已经上市的CAR-T细胞疗法

（截止2021年9月17日）

国内细胞药品的法规政策

细胞治疗是按照医疗技术还是药品来监管，世界各国有所不同。在美国按细胞组织类产品风险高低进行归类监管，欧盟以先进技术治疗医学产品归类监管，日本按照再生医学产品管理，中国目前进行机构和项目双备案制度。在严格分类管理的基础上，无论欧盟的医院豁免制度、日本的条件限制性准入政策，还是中国从药品-第三类医疗技术-备案制管理政策的变迁，都为干细胞及其他细胞治疗产品的研究和应用提供了科学而快速发展的政策保障^{[2, 6]}。

中国在细胞治疗产品的工艺研发和临床研究的水平逐渐与国际同步。并且随着近几年来免疫细胞和干细胞治疗技术的应用步入正轨，监管部门针对性出台了一系列相应政策和法规（图1），在遵循人体细胞治疗的管理规定上有所补充，加强了细胞治疗应用的引导和规范。

目前，医疗机构开展的干细胞临床研究是由两委局（中华人民共和国卫生健康委员会和国家药品监督管理局）协同共管，以《中华人民共和国药品管理法》为法律依据，遵行《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，以医疗机构为主体，实行干细胞临床研究机构和项目的双备案。如后续申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价，但不能直接进行临床应用^[2]。中国干细胞临床研究管理架构见图2。

图1 中国人体细胞治疗法律法规指南

（不完全统计）

图2 中国干细胞临床研究管理架构^[2]

细胞治疗药品正以方兴未艾的势头扑面而来，它将给医学、保健事业带来跨时代的颠覆性变革，为人类的健康和高质量生活带来福音，成为治疗各种疾病的重要选项。期待未来我国有更多自主知识产权的细胞治疗产品上市，为全球细胞治疗产业发展贡献更多力量。

资料来源：

[1] Kharazi U, Badalzadeh R. A review on the stem cell therapy and an introduction to exosomes as a new tool in reproductive medicine. Reprod Biol. 2020,20(4):447-459.

[2] 程洪艳,昌晓红,刘彩霞,等.干细胞临床研究及管理的现状与未来[J].药物评价研究,2021,44(2):243-249.

[3] 何萍,程涛,郝莎.干细胞临床研究的现状及展望[J].中国医药生物技术,2020,15(3).

[4] Larson RC, Maus MV. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat Rev Cancer. 2021,21(3):145-161.

[5] 王征旭,游嘉,武立华,等.基因修饰体细胞国内外临床研究和相关产业现状及未来发展趋势[J].药物评价研究,2021,44(2):250-263.

[6] 马洁,刘彩霞,谭琴,等. 细胞产品质量控制与质量管理[J].药物评价研究,2021,44(2):273-292.