【文献解读】BRIT J NUTR:葡萄籽提取物对血脂异常的影响:随机对照试验的系统评价和剂量反应

发布于 2021-10-12 19:21

文献解读  326

葡萄籽提取物对血脂异常的影响:随机对照试验的
系统评价和剂量反应分析
期刊:British Journal of Nutrition (3.178)
发表时间:2020.10

研究背景

黄酮类化合物是葡萄和葡萄制品的主要成分,对人类健康有多种有利影响。葡萄籽提取物(GSE)含有高浓度的类黄酮,特别是原花青素,这是一种对心血管具有益处的有效抗氧化剂。原花青素也称为缩合单宁,以单体(儿茶素和表儿茶素)、二聚体、三聚体和聚合单宁结构存在于GSE中。体外研究结果表明,这些化合物可作为自由基清除剂,并可防止LDL胆固醇的氧化;因此,它们在减少CVD方面具有重要作用。它们清除自由基的能力甚至是维生素C和E以及β-胡萝卜素的50倍。
许多研究也表明黄酮类化合物对新的血管危险因素如炎症有积极作用。然而,体内试验的结果不太明确。尽管最近的一项研究表明,GSE能显著降低高脂饮食喂养的大鼠的血浆胆固醇,但很少有临床试验在人类身上探讨这一问题。有些试验取得了一些结果,例如,在意大利对24名重度吸烟者进行的一项研究中,每天两次补充75mg GSE 4周后,血脂谱没有发现显著变化;然而,GSE导致LDL胆固醇对氧化的敏感性降低。相反,在40名高胆固醇血症患者中,联合应用烟酸结合Cr和GSE可在2个月后降低总胆固醇(TC)和LDL胆固醇(14)。此外,轻度高脂血症患者服用GSE 8周可改善血脂状况。这在糖尿病患者中也有报道。尽管如此,Hansen等人报告说,在69名健康人中,GSE对血脂没有显著影响。葡萄多酚提取物的来源、剂量和成分,以及不同的研究设计,以及研究参与者的健康状况,可能会是导致这些差异的一些原因。尽管有一些关于GSE对血脂谱的影响的报道,但我们知道没有任何研究对其进行总结。鉴于先前出版物中有争议的发现,本研究旨在系统地回顾早期关于GSE给药对血脂谱影响的文章,并对这方面的相关随机对照试验进行分析。


研究结果


在531篇检索到的论文中,有11篇符合纳入标准,并被选作本分析。两项研究的两只手臂有两种不同的剂量;因此,我们有13个效应大小用于分析。

1. 系统审查结果
表1简要描述了本系统评价的研究特征。这些临床试验发表于2000年至2016年间,共招募了536名参与者,个体研究规模从19到96不等。三份出版物来自美国,两份来自英国,两份来自伊朗,一份来自澳大利亚、西班牙、意大利和日本。除一项外,所有研究均为双盲对照试验。在11项临床试验中,4项采用交叉设计,7项采用平行设计。干预的持续时间从4周到24周不等。10项试验报告了参与者的平均年龄,其变化范围为44至62岁。此外,在11项试验中,有7项研究是在体重指数平均的个体中进行的≥27 kg/m2;其他试验在平均BMI<27 kg/m2的受试者中进行。对高脂血症患者和其他正常血脂受试者进行了六项研究。此外,在11项试验中,一项研究是在乳腺癌受试者中进行的,七项研究是在心血管疾病高危人群中进行的,另外三项是在健康受试者中进行的。干预方法是在九项研究中使用片剂或胶囊,在两项研究中使用功能性食品。这些研究中使用的GSE剂量从150到2000 mg/d不等。关于表1所示的研究质量,一份出版物的Jadad得分为2,其他出版物的得分为≥3。

2. 分析结果
在本分析中也考虑了所有纳入系统评价的十一项试验,其中分别在十一、九、十和八项研究中评估了TC、LDL、HDL和TAG的水平。
结合11项研究中的13个效应大小,我们发现补充GSE不会显著影响血清TC水平(−0.18 mmol/l;95%置信区间−0.38,0.03;图2(a))。根据参与者的健康状况进行分层并没有改变这一发现(图2(b))。研究间观察到显著的异质性(Cochran's Q,P<0.001,I2=98.3%)。为了调查研究间异质性的潜在来源,我们根据来源国、研究设计、受试者的健康状况、研究基线时参与者的平均年龄和BMI、性别和样本量、补充GSE的类型和剂量以及干预持续时间进行了亚组分析(表2)。在这些分析中,我们发现,与对照组相比,补充GSE导致体重指数<27 kg/m2的参与者的TC水平降低(−0.40 mmol/l;95%CI−0·72, −0·07). 此外,在使用胶囊作为干预类型的亚组研究中,补充GSE对TC水平具有有利影响(−0.28 mmol/l;95%置信区间−0·53, −0.03)以及使用<300 mg/d剂量的患者(−0.30 mmol/l;95%置信区间−0·55, −0.06),在50多个个体的样本上进行(−0.40 mmol/l;95%CI−0·72, −0.07),持续时间<10周(−0.28 mmol/l;95%置信区间−0·54, −0.03)(表2)。
综合九项研究中的十一个效应大小显示,补充GSE可显著降低循环LDL水平(−0.17 mmol/l;95%置信区间−0·34, −0.01;图3(a))。受试者健康状况的分层改变了这一发现(图3(b))。发现研究间存在显著的异质性(Cochran's Q,P<0.001,I2=98.4%)。在亚组分析中,我们发现在对BMI<27 kg/m2的参与者进行的研究中,补充GSE具有显著的LDL降低效果(−0.33 mmol/l;95%置信区间−0·56, −0.10),使用胶囊作为干预类型的患者(−0.34 mmol/l;95%置信区间−0·51, −0.16),剂量<300mg/d(−0.30 mmol/l;95%置信区间−0·54, −0.06),采用平行设计的研究(−0.20mmol/l;95%CI−0·40, −0.00),在50多个个体的样本量上进行的论文(−0.40mmol/l;95%CI−0·58, −0.23),持续时间<10周(−0.35mmol/l;95%CI−0·56, −0·14),而这些人来自非美国国家(−0.23mmol/l;95%CI−0·43, −0·04)。
结合来自10项研究的12个效应大小,我们发现补充GSE不会影响血清HDL水平(0.01 mmol/l;95%CI)−0.03,0.04;图4(a))。根据参与者的健康状况进行分层结果既然一样(图4(b))。研究异质性之间存在显著差异(Cochran's Q,P<0.001,I2=88.6%)。使用亚组分析评估异质性的潜在来源。如表2所示,在干预持续时间<10周的研究中,补充GSE导致血清HDL浓度增加(0.04 mmol/l;95%可信区间0.001,0.09)。
综合8项研究的11个效应大小,我们发现补充GSE显著降低血清TAG水平(−0.11 mmol/l;95%置信区间−0·18, −0.05;图5(a))。参与者健康状况分层改变了这一发现(图5(b))。研究间观察到显著的异质性(Cochran's Q,P<0.001,I2=73.4%)。在亚组分析中,我们观察到在非健康参与者中进行的研究中,补充GSE显著降低TAG水平(−0.15mmol/l;95%CI−0·24, −0.05),对BMI<27 kg/m2的参与者进行的试验(−0.16mmol/l;95%CI−0·24, −0.09)以及对年龄<50岁的人进行的试验(−0.14mmol/l;95%CI−0·26, −0·03)。此外,在使用胶囊作为干预类型的亚组研究中,补充GSE对TAG水平具有有利影响(−0.14mmol/l;95%CI−0·19, −0.08)。
关于补充GSE对血脂谱的剂量-反应分析结果显示,对血脂谱的总体汇总估计独立于GSE剂量。通过非线性剂量-反应分析(图6),我们未能检测到GSE的特定剂量对脂质谱的显著影响。
对于所有脂质谱,通过目视检查漏斗图,未发现发表偏倚的证据(在线补充图1)。此外,这些发现也通过爱格回归试验得到证实(对于TC:P=0.15;LDL:P=0.28;HDL:P=0.07;TAG:P=0.69)。此外,敏感性分析表明,排除个别研究不会改变脂质谱中估计的汇总效应大小(在线补充图2)。


讨论

在目前11项试验的分析中,我们观察到补充GSE可显著降低血清LDL胆固醇和TAG水平,但不影响TC和HDL胆固醇浓度。
尽管包括他汀类药物在内的几种药物在降低血清低密度脂蛋白水平和减少冠心病方面的疗效已经确定,但寻找一种新的并发症较低的辅助治疗方式仍然具有挑战性。在目前的分析中,我们发现补充GSE可显著降低血清LDL水平。除了传统的血脂谱外,一些研究还调查了补充GSE对餐后血脂谱的影响。与我们的研究结果一致,一项关于餐后血脂的交叉试验表明,补充GSE可增强餐后血浆抗氧化能力,从而降低氧化LDL水平。同样,Natella等人报告补充GSE显著降低脂质过氧化。然而,在一项针对17人的长期半实验研究中,补充GSE并没有导致健康人血清LDL浓度发生任何显著变化;然而,它导致高胆固醇血症参与者LDL显著降低。关于补充GSE对LDL水平影响的研究结果的不一致性可能归因于多酚提取物成分的差异,以及试验的设计和参与者的条件。
这项分析显示,补充GSE可降低血清TAG水平。这一发现与先前关于GSE对健康和高胆固醇血症参与者餐后TAG水平影响的研究相反。实验研究表明,多酚化合物调节脂蛋白代谢途径,从而降低血清TAG浓度。这些效应可以通过微粒体转运蛋白活性和载脂蛋白B分泌的改变来解释。例如,Pal等人检测了葡萄多酚对培养肝细胞中脂蛋白产生和清除的功效。此外,本研究表明,仅在慢性病患者中补充GSE后,TAG浓度显著降低。然而,由于纳入的研究数量有限,且关于每种疾病的数据不足,需要进一步的研究才能在这一领域得出明确的结论。虽然多酚的降脂作用在体外已得到证实,但其体内作用的文献较少。GSE中的这些化合物广泛结合,只有一小部分未结合,因此很难将生物效应与结构联系起来。这一点在葡萄多酚的情况下尤其明显,葡萄多酚大多为单体,由于检测和吸收不良,其生物利用度往往被低估。然而,食用其他饮食来源的类黄酮,包括黑巧克力和可可粉,已被证明会显著影响血清TAG和LDL胆固醇浓度。例如,在一项涉及320名受试者的10项随机试验的分析中,食用黑巧克力可显著降低CVD危险因素受试者的血清LDL胆固醇浓度。此外,Jia等人的研究表明,短期食用可可产品可降低血清LDL胆固醇和TC水平。此外,越来越多的体外研究和动物研究的证据也证明了可可和可可黄酮的抗血脂和抗炎作用。这些对脂质分布的有利影响可能是由于肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶活性降低所致,该酶是一种限制性酶胆固醇生成酶。
分析结果表明,补充GSE对循环TC和HDL胆固醇水平没有显著影响。这些发现与实验研究报告的结果相反。例如,Vinson等人报道GSE在动脉粥样硬化仓鼠模型中诱导血清胆固醇水平显著降低。此外,给大鼠服用28天GSE可降低血脂水平并防止脂肪肝的发生。体内实验还表明,补充GSE可通过减少肠道吸收增加胆固醇消耗。人类研究与动物研究之间的差异可能由补充剂量、干预持续时间、生理差异和不同的研究设计来解释。
在干预<10周的试验中,GSE的降脂作用更为明显。例如,尽管在整个研究中,我们没有观察到补充GSE对血清TC和HDL胆固醇水平的任何显著影响,但在干预<10周的研究中,这些脂质的显著影响被观察到。除研究持续时间外,GSE剂量也可能在这方面发挥作用。似乎每天<300 mg GSE的剂量比高剂量对血脂的影响更为有效。另一点是GSE对体重指数<27 kg/m2的受试者的血脂谱有显著影响。其中一些差异可能是由于GSE产品成分的差异造成的。此外,正在研究的种群的不同特征也可能提供一些原因。先前的研究表明,肠道微生物群的差异可导致血浆中所有酚酸浓度的巨大个体间差异。
虽然GSE对血脂的确切机制尚不清楚,但其有益作用可能归因于抗氧化酶表达的调节、保护细胞免受氧化损伤、抗动脉粥样硬化和抗炎作用。这些效应特别归因于GSE中的原花青素。这些化合物还可以通过抑制特定的胆固醇转运体(如Niemann-Pick C1类胆固醇转运体)来降低血脂。此外,抑制胰脂肪酶、胆固醇酯酶、胆固醇胶束化和胆汁酸结合是GSE的其他降脂机制之一。此外,GSE补充剂已被证明可以抑制肠道炎症脂质吸收、乳糜微粒和极低密度脂蛋白分泌,随后降低脂质水平。GSE的多酚化合物种类繁多,这可以解释研究之间的异质性。我们发现,长期高剂量服用GSE对血脂没有显著影响。应注意的是,GSE富含脂肪酸,包括SFA和PUFA。因此,长期摄入高剂量GSE可能会抵消其对血脂的有益影响。
这是一项全面的最新分析,研究了补充GSE对循环脂质浓度的影响。但是,应考虑到一些限制。首先,纳入研究的样本量不足以检测显著影响。不同形式的GSE补充剂的效果没有得到充分的检查,需要进一步的研究来解决功效、生物利用度和完整代谢物特征方面的特定问题。
总之,补充GSE似乎对血清LDL水平和TAG水平有积极影响,但对TC和HDL胆固醇浓度没有影响。然而,考虑到纳入研究的局限性和小样本量,需要进一步调查来阐明这一问题。这项研究的结论是,建议将GSE作为次要因素与药物一起使用,以控制高脂血症。


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文献解读人:魏晓峰

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