【文献解读】吡非尼酮联合糖皮质激素治疗免疫检查点抑制剂相关肺间质病变的2例报告
发布于 2021-10-17 21:04
背景介绍：
免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗是继化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗后又一新兴的抗肿瘤治疗方式。ICIs在肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多种肿瘤的应用呈指数增长，2019年美国约有50%的肿瘤患者接受ICIs治疗。
免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点来激活机体的抗肿瘤免疫反应。其中最关键的通路包括CTLA-4和PD-1通路，通过下调T细胞免疫，保护机体免受免疫系统的攻击。ICI可解除T细胞的功能抑制，诱导肿瘤免疫反应，到达抑制肿瘤的作用。
ICIs通过解除免疫抑制、活化T细胞功能，增强免疫，提高对肿瘤细胞的杀伤作用；同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加、细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。
病例一
图1 胸部CT(2018年11月)出现肺间质病变前的基线检查
图2 胸部CT(2018年12月)免疫治疗后双肺新出现多发斑片状磨玻璃影及实变影
图3 胸部 CT 应用激素后双肺弥漫斑片状磨玻璃影及实变影较前吸收,但未能进一步好转,甚至略有加重
图4 胸部CT联合吡非尼酮5d后两肺弥漫斑片状磨玻璃影及实变影较前减少、吸收
病例二
患者女性，71岁。2018年4月因咳嗽伴发热，查胸部CT见右肺中叶团块影，考虑恶性，双肺转移，纵隔及肺门淋巴结肿大，考虑转移。头部 MRI及腹部 CT 未见转移征象。行CT引导下肺穿刺，病理：鳞癌，中分化。PD-L1(肿瘤细胞5%+，间质免疫细胞1%+)。组织(突变扩增系统方法)EGFR基因未检测出突变。该患者有长期吸烟史，20包/年。该患者自然状态下外周指氧96%。
2018年5-12月先后予单药吉西他滨、多西他赛及安罗替尼等多线治疗后，疾病持续进展(PD)。2019年1-4月四线予Nivolumab治疗4个疗程后评效疾病稳定(SD)(图5)。2019年5月23日患者出现胸闷、气短，不能平卧，偶有咯鲜红色血丝，步行数米即气短加重，无发热，测外周指氧88%，吸氧2L/min(FiO2 29%)外周指氧97%。
双肺可闻及Velcro音及哮鸣音,查血常规白细胞、中性粒细胞比例正常，C-反应蛋白64mg/L，心肌标志物及D-二聚体正常。查胸部CT见右肺多发斑片及片团影、磨玻璃密度影(图6)。该患者同样因病情较重，ADL评分30分，无法完成肺功能、气管 镜、肺泡灌洗及肺穿刺等检查。排除感染及肿瘤进展因素后，诊断考虑 ICI-ILD，CTCAE严重程度分级3级，永久停用PD-1单抗。因该 患者身材瘦小，且存在高血压等基础病，2019年5月8日予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)40 mg，1次/d×7d，患者胸闷、气短症状较前好转，病房可 以慢走100m左右,右肺哮鸣音较前好转，脱离氧气外周指氧90%，ADL评分75分。复查胸部 CT 见右肺多发斑片及片团影、磨玻璃密度影较前吸收。后将激素逐渐减量至泼尼松(强的松)15mg。2019年6月患者气短及活动耐力较前未见进一步改善，复查 CT 斑片影、磨玻璃影大致同前(图7)。2019年6月10日加用吡非尼酮200mg，3次/d×3d，未见胃肠道反应及皮疹的不良反应,加量至400mg，3次/d。加用吡非尼酮10d后复查 CT 右肺斑片影、磨玻璃影较前减小(图8)。患者1周左右气短症状逐渐改善,可下床慢走数百米，ADL 评分90分。4周后复查CT右肺斑片影及磨玻璃影大致同前。后激素逐渐减量至5mg泼尼松维持，并继续口服吡非尼酮。
图5 胸部 CT(2019年4月)出现肺间质病变前的基线检查
图6 胸部 CT(2019年5月)示右肺多发斑片及片团影、磨玻璃密度影
图7 胸部 CT(2019年6月)示应用激素后右肺斑片及磨玻璃影较前吸收，但未能进一步好转
图8 胸部 CT 加用吡非尼酮10d后右肺斑片影、磨玻璃影较前减小、吸收
讨论
肺癌的内科治疗已由传统的化疗时代发展到分子靶向治疗时代，ICI在提高治疗有效率的同时，也诱发了一系列免疫相关性不良反应(irAEs)，例如免疫相关性肺间质病变，此时可能需要暂停或永久性停用ICI，并加用糖皮质激素、免疫抑制剂，但相当比例患者效果欠佳，甚至病情持续恶化。
吡非尼酮是一种具有抗纤维化及抗炎作用的新型小分子药物。本文就吡非尼酮联合糖皮质激素治疗ICI-ILD 进行临床疗效及安全性的探索。本文选取我院肿瘤内科收治2例经病理确诊的肺癌患者,其中1例肺腺癌、1例肺鳞癌。两者均排除特发性肺间质纤维化、感染性疾病、自身免疫系统疾病、合并严重心肝肾全身疾病等已知原因的间质肺疾病。
2012年，美 国 FDA 发布了关 Ipilimumab单抗出现 irAEs 的危险评估和缓解策略，其同样适用于指导PD-1/PD-L1单抗的irAEs。本篇两例患者，均为3级不良反应，应永久停用免疫治疗，并加用糖皮质激素作为首选。如使用糖皮质激素后患者症状及影像学未见好转，提示效果欠佳，可考虑肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂如英夫利昔单抗等作为二线方案。而本篇两例患者糖皮质激素效果欠佳后，选择加用了具有抗纤维化及抗炎作用的新型小分子药物吡非尼酮。吡非尼酮 能改善 IPF 患者肺功能(FVC%)，减轻患者呼吸困难症状，提高活动耐力，显著降低死亡率。药理作用上，吡非尼酮能够阻止成纤维细胞的增殖，同时也可通过抑制炎性介质的表达等来发挥抗炎作用。然而,非IPF 纤维化型间质性肺病在发病机制、病理学表型、影像学表现等诸多方面与IPF存在相似之处。这为ICI-ILD时应用糖皮质激素疗效欠佳甚至继续恶化时，联合吡非尼酮提供了理论基础。
查阅国内外既往吡非尼酮治疗 CTD-ILD 的文献，其中皮肌炎及系统性硬化症病例较多。其中绝大多数患者经过糖皮质激素及免疫抑制剂效果欠佳后加用吡非尼酮后呼吸困难症状能改善或稳定，CT上磨玻璃影及网格影得到吸收或缓解，肺功能指标不同程度改善。借鉴上述经验,传统方案治疗效果欠佳甚至继续恶化的ICI-ILD 患者，加用吡非尼酮有可能获益,值得进一步探索。
本篇两例均为晚期肺癌患者,两者应用 PD-1单抗后均出现ICI-ILD，伴重度功能障碍,予糖皮质激素疗效达到瓶颈期后，加用吡非尼酮 1 周左右，两例患者症状、CT 均有改善。随着激素减量，继续服用吡非尼酮,两例患者 ADL 评分不同程度提高，分别达到了轻、中度功能障碍,基本能够自理完成日常生活活动，提高了两位患者的生活质量。提示吡非尼酮治疗ICI-ILD 有效，协同治疗有助于糖皮质激素及时减量，避免继发感染，甚至猜想其长期应用能否完全替代糖皮质激素。
今后对于ICI-ILD患者,糖皮质激素等传统治疗后，症状及影像学改善不明显时，与患者及家属充分沟通并理解的情况下，建议联合吡非尼酮。同样，本篇也有一定局限性和不足，包括病例数较少、两例患者因病情过重没能完善肺功能检查，且目前尚缺乏循证医学证据支持吡非尼酮应用在ICI-ILD，还需要进一步积累数据，进行双盲、随机对照临床试验来证实吡非尼酮治疗ICI-ILD 的疗效和安全性。
原文PDF：吡非尼酮联合糖皮质激素治疗免疫检查点抑制剂相关肺间质病变的二例报告.pdf
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