【GMP电子知识学习】 关于设计空间验证
发布于 2022-06-02 10:53
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FDA和EMA的设计空间验证的问答：
1.为什么要在产品生命周期中验证设计空间？
根据这两个机构的经验，商业规模的设计空间验证不一定是在提交申请时完成，但应该在整个生命周期内发生产品和过程。初始设计空间验证通常只发生在目标处或目标附近操作范围。然而，在设计空间内，从一个区域移动到另一个区域(例如，在经批准的设计空间内重新建立正常工作范围(NOR)）
未经验证的区域)由于潜在的放大效应和/或模型，可能造成更高或未知的风险假定重要的是，理解和评估这些风险是利用一个适当的控制策略，包括但不限于在档案中提交的控制。这是理解当申请人证明设计空间是独立的，那么额外的风险设计空间验证不需要缓解步骤。
2.在商业规模上的设计空间验证的目的是什么？
设计空间验证表明，在设计空间边界内存在放大效应控制和不对商业规模的预期产品质量产生不利影响。
3.一个设计空间最初是如何在商业规模上开发和验证的？
这两个机构都承认，当一个设计空间在产品的早期阶段就建立起来时开发时，它通常是基于在实验室或试点规模上进行的实验而开发的。商业规模的设计空间的信心因数量和类型而不同对所生成的开发数据和对可伸缩性的知识(即，规模的程度对设计空间的依赖性)。在商业规模上的设计空间限制可以基于扩大规模在开发研究和/或实验过程中显示的相关性。此外，设计通过计算模拟可以挑战空间限制。各机构进一步承认商业过程通常是在一个特定的设计空间的区域，有时被称为NOR（正常工作范围）。NOR描述了a包含典型操作变化的目标操作条件周围的区域。初始过程验证通常只发生在商业规模的NOR范围内。
4.如何在商业规模上验证一个设计空间？
没有必要在商业规模上重复最初进行的实验来定义一个设计在实验室或试点规模的空间。此外，也没有必要验证设计空间的整个区域也不能识别失败的边缘。原则上，可以验证设计空间中的多个区域在提交时，设计空间也可以适当地进一步验证产品生命周期。可以指导在产品生命周期中设计空间验证的方法通过风险评估结果对尺度依赖参数变化的潜在影响产品质量根据具体的变化，对产品质量的潜在影响，以及对控制策略检测产品故障的能力，对风险的管理可以包括对例程中未包括的质量属性和/或工艺参数的附加监控操纵系统。
5.在提交的文件中应如何处理设计空间验证协议？
原则上，一个设计空间验证协议可以包括以下内容：与规模相关的列表这些参数对cqa的影响尚未在商业规模上得到验证，其定义为对cqa的潜在扩大风险，讨论控制策略是否可以解决这些问题风险，以及根据需要对任何额外控制的描述。欧盟当局的期望是，是一个设计空间验证方案在申请3.2.R中提交。在当时提交时，未经商业规模验证的建议设计空间应附有一个适当的验证协议。该议定书将在审查时进行评估。验证数据在现场变更管理系统中进行管理和记录。FDA的期望是，任何关于设计空间验证的计划都可以在生产现场获得作为变更控制、验证和/或知识管理策略的一个元素。提供初步设计空间验证的数据和设计空间计划的高级概述对产品生命周期的验证可以有利于对应用程序的审查。
6.如果在设计空间验证过程中获得了意外的结果/事件，那该怎么办研究呢？
如果验证研究证明该过程不满足中预定义的产品质量属性一个被批准的设计空间的新区域，这可能表明了设计的潜在问题评估或验证计划中的空间或缺陷。对的边界或描述的更改设计空间和设计空间验证协议的任何必要变更应报告给各机构，根据区域要求，使用适当的通知类别。
7.如何在商业规模上验证设计空间？
化学产品所规定的原则也适用于生物产品。此外，验证研究应提供证明该产品的质量属性具有可比性的证据在变更之前和之后。这可能包括对模块化测试和验收的建议要部署的标准，要考虑到变化的性质及其相关风险。
8.工艺验证与设计空间验证有什么区别？
设计空间验证不应与过程验证相混淆。两者都考虑到先验知识和发展的结论，并在商业规模上进行，然而这些研究的范围并不相同。而过程验证则证明了两者的一致性工艺在正常操作范围内，设计空间验证证明了规模效应和或模型假设在设计空间的新区域中受到控制，并且不影响产品质量验证，它包括了制造过程的所有步骤，验证研究仅指那些已提出设计空间的操作。为了解决这些风险在设计空间未经验证区域的操作风险评估中确定的验证研究还可能包括测试/监测额外的参数或在一个增加的参数频率与常规控制策略相比。当验证数据证明了该程度时在设计空间内的移动是高风险的(例如，关键的质量属性被满足，但接近在实验室/试验规模中确定的故障边缘）、过程验证（过程的一致性）还应考虑新的设计空间区域（新的NOR）。一个关于设计空间的协议验证应在第3.2.R节中提交。不管验证方法如何。当一个在相关的情况下，设想了设计空间的要素验证应包括为持续验证协议的一部分。据了解，当申请人能够证明设计空间是独立于规模的时，然后进行验证在档案中没有要求使用协议。
注：持续过程验证是另一种方法对传统工艺性能持续的工艺验证监测和评估（ICHQ8）。
9.如何在药物中解决设计空间验证方法品质体系
FDA建议公司有一个书面计划，说明何时以及如何评估设计的需求在其药品质量体系下的空间验证。FDA的期望是这样的计划设计空间验证可在制造现场进行。此外，它还可以有利于用户的使用审核申请人的申请，以便在初次提交中包括一个高水平的概述在产品生命周期内的设计空间验证计划。
资料来源：GMP 问答指南“GMP Advisor” – 新版本 2.0
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