早安!肿瘤前沿动态来了|2021.9.22

领域：免疫治疗

题目：Plasma proteomics identifies Leukemia Inhibitory Factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance

小结：

1）背景：ICBs现在在肿瘤中广泛使用。然而，大多数患者不能从这些药物中获益。因此，迫切需要发现对此类药物抵抗的biomarker，以便使其昂贵的治疗费用能为合适的患者带来益处。在基因组学觉醒的当下，蛋白组学研究成为理解人体生物学实时动态的前沿。

2）方法：研究者分析了收集自两个独立、前瞻性、ICBs治疗队列（发现组n=95，验证组n=292）患者治疗前血浆样本的蛋白组学。然后使用Cox风险比例模型整合分析了血浆蛋白水平与临床获益率、PFS、OS间的相关性。

3）结果：通过使用无差别的蛋白组学方法，研究者发现，在发现组和验证组中，升高的基线血浆LIF水平与ICB治疗患者的不良临床结果相关，且这种相关性不依赖于其他预后因素。研究者还证实，循环的LIF水平与肿瘤微环境中的第三淋巴结构负相关。

4）结论：这项新的临床数据分析提供了较强的证据显示LIF是肿瘤免疫治疗潜在的抑制因子，提示靶向LIF或其相关通路、联合ICBs，可能代表了一种可改善肿瘤免疫治疗效果的新思路。

原文链接：

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)03978-8/fulltext

领域：乳腺癌、生物标志物

题目：Association of RAD51 with Homologous Recombination Deficiency (HRD) and clinical outcomes in untreated triple-negative breast cancer (TNBC): analysis of the GeparSixto randomized clinical trial

小结：

1）背景：现有基因组学检测HRD显示出有限的预测价值。该研究旨在比较RAD51免疫组织检测与基因组学检测三阴性乳腺癌（TNBC）HRD的性能，评估其预测铂基新辅助化疗敏感患者的准确性。

2）方法：这是一项回顾性、双盲、GeparSixto临床试验的biomarker分析研究。TNBC患者接受紫杉醇加非聚乙二醇阿霉素脂质体（PM）或PM加卡铂（PMcb），且两组均包含贝伐珠单抗的新辅助治疗。FFPE样本用来组织芯片检测，使用免疫荧光实验定量RAD51、BRCA1、ץH2AX。用回归模型来评估RAD51的预测价值。一致性分析比较了RAD51评分与肿瘤BRCA状态（tBRCA）或HRD评分（myChoiceHRD），并研究了它们与pCR和生存期的关系。功能性HRD预定义为RAD评分≦10%（RAD51-low）。

3）结果：RAD51-low定义的功能性HRD比例为61%（81/133）。RAD51识别了93%的tBRCA突变肿瘤，另有45%非tBRCA突变病例被认定为功能性HRD。RAD51与基因组学HRD的一致性为87%。在RAD51-high患者中，两组的pCR类似（PMCb 31% VS PM 39%，OR=0.71，p=0.56）。RAD51-low患者PMCb治疗获益显著（pCR: 66% VS 33%, OR=3.96，p=0.004，交互检验p=0.02）。多变量分析时这种获益仍然显著。额外添加卡铂在RAD51-high和RAD51-low人群中显示出类似DFS，HR分别为0.40（p=0.11）、0.45（p=0.11）。

4）结论：RAD51检测可识别功能性HRD的患者，且与tBRCA 突变和基因组HRD检测结果高度一致。RAD51可独立预测额外添加卡铂至三阴性乳腺癌患者新辅助治疗方案的临床获益。该结果支持进一步发展把RAD51检测纳入临床决策的制定中。

原文链接：

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04478-1/fulltext

领域：肺癌

题目：Detection and characterization of lung cancer using cell-free DNA fragmentomes 

小结：

用于无细胞游离DNA (cfDNA) 评估的非侵入性方法为癌症检测和干预提供了机会。在这里，研究人员在一项对365名有肺癌风险的个体的前瞻性研究中，使用机器学习模型通过cfDNA片段的全基因组分析来检测肿瘤衍生的cfDNA。研究人员使用由385名非癌症个体和46名肺癌患者组成的独立队列验证了癌症检测模型。结合碎片特征、临床危险因素和 CEA（癌胚抗原）水平，然后进行CT成像，检测到 94% 的跨阶段和亚型癌症患者，包括 91% 的 I/II 期和 96% 的 III/IV 期，特异性为 80%。横跨约 13,000 个 ASCL1 转录因子结合位点的全基因组片段化谱以高精度（AUC = 0.98）区分了小细胞肺癌患者和非小细胞肺癌患者。较高的碎片分数代表生存的独立生存指标。这种方法为肺癌的非侵入性检测提供了一种简便的途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24994-w

领域：非小细胞肺癌

题目： Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

小结：

1）背景：HER2靶向疗法尚未被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是靶向HER2的抗体药物偶联物，在HER2突变的NSCLC患者中的疗效和安全性尚未得到广泛研究。

2）方案：在这项多中心、国际性的II期研究中，Trastuzumab Deruxtecan（6.4 mg/kg体重）用于治疗对标准治疗无效的转移性HER2突变NSCLC患者。主要终点是独立中央审查评估的客观反应率（ORR）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存、总生存和安全性。

3） 结果：共入组91名患者，中位随访时间为13.1个月（0.7个月-29.1个月）。ORR为55%（95% CI,44-65）。中位反应持续时间为9.3个月（95% CI,5.7-14.7）。中位无进展生存为8.2个月（95% CI，6.0-11.9），中位总生存为17.8个月（95% CI，13.8-22.1）。安全性概况与先前的研究结果基本一致：46%的患者发生3级或以上药物相关副作用，其中最常见是中性粒细胞减少（19%）。26%的患者发生与药物相关的间质性肺病，导致2例患者死亡。在不同的HER2突变亚型中，以及HER2扩增或未检测到HER2表达的患者中均观察到对药物响应。

4）结论：Trastuzumab Deruxtecan在先前经过治疗的HER2突变NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。毒副作用与先前的研究报告一致。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2112431?query=featured_home

领域：宫颈癌

题目：Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer

小结：

1）持续性、复发性、转移性宫颈癌的治疗存在未满足的重大临床需求，帕博利珠单抗在后线治疗显示有效之后，一线联合治疗研究亟待开展。KEYNOTE-826研究是一项在19个国家151个研究中心进行的双盲、3期、随机对照试验，旨在评价持续性、复发性、转移性宫颈癌患者一线含铂化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。主要研究终点为PFS和OS，分别对PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1患者、意向性治疗人群、CPS≥10患者进行序贯分析。

2）本研究共纳入617例既往未行全身化疗且不适于放疗或手术治疗的持续性、复发性或转移性宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌患者，其中CPS≥1者548例，CPS≥10者317例。帕博利珠单抗联合含铂化疗组（帕博利珠单抗组）和安慰剂联合含铂化疗组（安慰剂组）按1:1比例随机分配。56.4%入组患者接受过放化疗±手术，19.8%为未经治疗的转移性患者。帕博利珠单抗组和安慰剂组化疗加用贝伐珠单抗的比例分别为63.6%和62.5%，两组间患者基线特征总体无显著差异。

3）在548例CPS≥1的患者 、617例所有入组人群和317例CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗联合含铂化疗组与安慰剂联合含铂化疗组患者的中位PFS分别为10.4个月和8.2个月（风险比[HR]，0.62；95% CI，0.50~0.77，P＜0.001）、10.4个月和8.2个月（HR，0.65；95% CI，0.53~0.79；P＜0.001）、10.4个月和8.1个月（HR，0.58；95% CI，0.44~0.77；P＜0.001）。24个月OS分别为53.0%和41.7%（HR，0.64；95% CI，0.50~0.81；P＜0.001）、50.4%和40.4%（HR，0.67；95% CI，0.54~0.84；P＜0.001）、54.4%和44.6%（HR，0.61；95% CI，0.44~0.84；P=0.001）。

4）帕博利珠单抗组的安全性与基于既往相关研究的预期一致，帕博利珠单抗未增加化疗和贝伐珠单抗治疗的毒性，化疗和贝伐珠单抗亦未增加帕博利珠单抗相关的免疫相关不良事件。帕博利珠单抗组中帕博利珠单抗相关的不良事件发生率高于安慰剂组。最常见的3级及以上的不良事件是贫血（帕博利珠单抗联合含铂化疗组对比安慰剂联合含铂化疗组：30.3% vs. 26.9%）和中性粒细胞减少（12.4% vs. 9.7%）。

5）帕博利珠单抗联合化疗（加或不加贝伐珠单抗）可显著改善持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的PFS和OS。加用帕博利珠单抗是否适用于腺癌患者值得进一步研究。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2027187

领域：肺癌

题目：Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery

小结：

1）研究背景：先前对STARS和ROSEL试验的综合分析显示，对于可手术的早期非小细胞肺癌(NSCLC)，立体定向消融放疗(SABR)后的生存率高于手术，但该分析有明显的局限性。本研究报告了经过修正的STARS试验的长期结果，其中SABR组重新积累更大的样本量，并使用了前瞻性登记的倾向性匹配比较，还纳入了接受视频辅助的胸腔镜肺叶切除术合并纵膈淋巴结清扫术（VATS L-MLND）的机构队列。

2）研究方法：这项单臂前瞻性试验是在德克萨斯大学安德森癌症中心完成的。招募年龄大于18岁、Zubrod状态为0-2、新诊断并经组织学证实为N0M0期，肿瘤直径不超过3厘米的NSCLC患者（鳞癌，腺癌，大细胞癌，未明确分类的非小细胞肺癌）。本试验不包括之前合并分析的患者。SABR 剂量为 54 Gy/3f（用于周围型病灶）或 50 Gy/ 4f（用于中央型病灶，同时对总肿瘤进行60 Gy综合强化）。主要终点是3年总生存率。为了进行倾向匹配分析，本研究使用了来自安德森胸腔和心血管外科的机构审查委员会批准的数据库中所有在本试验登记期间接受VATS L-MLND的临床I期NSCLC患者的外科队列。

3）研究结果：在2015年9月1日至2017年1月31日期间，80例患者被纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为5.1年(范围 3.9-5.8)。3年总生存率为91% (95% CI 85-98)， 5年总生存率为87%(79-95)。SABR的耐受性良好，没有4-5级毒性，出现3级呼吸困难、2级肺炎和2级肺纤维化各1例患者。无严重不良事件记录。在倾向匹配的VATS L-MLND队列中，3年总生存率为91% (95% CI 85-98)， 5年总生存率为84%(76-93)。由于SABR后3年总生存率并不低于VATS L-MLND组，因此认为SABR治疗相比于VATS L-MLND无劣效性。多变量分析显示，两组患者的总生存率无显著差异(HR 0.86 [95% CI 0.45 - 1.65]，p= 0.65)。

4）结论：对于可手术期IA 期NSCLC, SABR后的长期生存率并不低于VATS L-MLND治疗。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00401-0/fulltext