2021年欧洲发作性睡病指南解读,突破性治疗方案点评

发布于 2021-09-26 22:29

*仅供医学专业人士阅读参考


带您了解国际发作性睡病指南最新动向和突破性治疗新方案


 
9月24-25日，中华医学会第24次全国神经病学学术会议（NCN 2021）在珠海顺利召开。

发作性睡病作为国际公认的罕见病[1]，我们发现大多数临床专家和医生对它并不熟悉。国际上随着该领域临床研究的深入，国际指南作出了相应的修正和更新，2021年欧洲神经病学学会（EAN）、欧洲睡眠研究学会（ESRS）和欧洲发作性睡病协作组（EU-NN）联合发布了欧洲发作性睡病指南，为该病的治疗提供了最新的、以循证医学为依据的临床建议。

国内相关研究也在逐年增加，本次神经年会会议期间，多位专家呈现了关于发作性睡病的专题报告和论文交流。其中，上海长征医院吴惠涓教授主讲的《发作性睡病的睡眠-觉醒节律的整体调控》，吉林大学第一医院王赞教授主讲的《发作性睡病患者夜间睡眠质量及日间功能状态评估》等均引起热烈反响。

9月25日的学术专题中，由首都医科大学宣武医院王玉平教授作为主席，复旦大学附属华山医院于欢教授作为讲者，详细解读了《2021年欧洲成人及儿童发作性睡病治疗指南及专家共识》（以下简称《2021欧洲指南》）。

发作性睡病

一种危害严重的、罕见的睡眠疾病


于欢教授指出，发作性睡病是一种国际公认的罕见病[1]，由于其发病率极低，发病隐匿，症状不典型，加上临床医生对其认识不足，易造成漏诊和误诊[2-3]。此外，发作性睡病共患其他疾病的风险较高，合并精神疾病、消化系统疾病及神经系统等疾病可能性分别为正常人群的3.8倍、2.7倍及3.7倍[4-5]，其中约29.4%-51.4%的发作性睡病患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），影响患者的正常生活[6]。

发作性睡病可明显降低患者的健康相关生活质量（HRQL）[7-8]，同时，发作性睡病患者机动车意外伤害的入院风险还是普通人群的6.725倍[8]。发作性睡病严重影响患者的生活质量，给个人和社会带来沉重的疾病负担，鉴于此，国内外指南不断推陈出新，为发作性睡病的规范化治疗提供指导。

发作性睡病指南更新背景


《发作性睡病治疗指南》最初于2006年在欧洲发布，2007年在美国发布。2014年，美国睡眠医学会在更新国际睡眠疾病分类标准（2014年ICSD-3）时，对发作性睡病的诊断标准进行了修改，并沿用至今。有研究者提出，目前的诊断标准在临床执行中存在一定困难，造成临床分型与病理分型的差异。《2021年欧洲指南》对发作性睡病临床诊断的操作提出了一些建议。

2021年欧洲指南亮点及治疗的排兵布阵


2021年欧洲发作性睡病指南指出，发作性睡病的治疗方法主要包括非药物治疗和药物治疗。在非药物治疗方面，指南推荐日间规律性小睡，有助于改善发作性睡病患者的症状。在药物治疗方面，推荐多种药物分别用于治疗不同的症状和人群[9]。

图1：2021年欧洲发作性睡病指南

■ 日间过度思睡

指南推荐莫达非尼、替洛利生、羟丁酸钠、Solriamfetol、哌甲酯等用于成人发作性睡病日间过度思睡（EDS）症状的治疗。但值得注意的是，哌甲酯、莫达非尼、安非他明、Solriamfetol有提高心率和血压的风险，需要随访监测心血管风险因素并提供相应的治疗[9]。

图2. 成人发作性睡病EDS的药物治疗推荐

替洛利生获得指南的推荐（建议强度为强，证据质量为中），主要基于Harmony III期研究，在治疗12个月时，无论替洛利生单药还是联合其他药物治疗，患者的Epwoth思睡量表（ESS）评分均可降低。替洛利生单药治疗新发病患者时，ESS评分的降低值最大（降低6.5±1.4）[10]。

■ 猝倒

60%-70%的发作性睡病患者表现为猝倒发作，指南推荐羟丁酸钠、SSRI-NSRI-其他抗抑郁剂、三环类抗抑郁剂、替洛利生用于成人发作性睡病猝倒发作的治疗[9]。

其中，替洛利生在2020年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于发作性睡病的猝倒治疗，并同时被授予了突破性疗法资格。

■ 睡眠瘫痪、入睡前/觉醒前幻觉

大约50%的发作性睡病患者表现为睡眠瘫痪（SP）、入睡前/觉醒前幻觉（HH）。指南推荐羟丁酸钠、替洛利生和抗抑郁剂用于治疗发作性睡病的睡眠瘫痪、入睡前/觉醒前幻觉症状[9]。

■ 儿童患者

超过50%的发作性睡病患者最初的症状发生于18岁以前。儿童和青少年的发作性睡病症状不同于成年人，疾病的治疗策略也不同于成年人。指南推荐用于治疗儿童发作性睡病的药物有：羟丁酸钠、哌甲酯、莫达非尼、抗抑郁剂、替洛利生等。儿童在治疗过程中需要特别注意安全性、风险收益比等因素[9]。

小结

在指南解读的最后，于欢教授总结道，发作性睡病严重影响患者的生活质量，对个人、社会和经济都造成了不少的负担。发作性睡病有多种临床表现，患者的个体差异也十分明显。因此，临床医生需要给予每例患者个性化的治疗方案。同时，王玉平教授也对本次学术专题做了总结，并指出替洛利生是发作性睡病药物治疗史上的一次全新尝试，作用谱宽广，不仅有提高清醒程度的作用、而且能抗猝倒，改善患者夜间睡眠紊乱症状，为发作性睡病患者提供了一个新的希望。

替洛利生作为发作性睡病的创新型治疗药物，可有效改善患者EDS、猝倒、幻觉以及睡眠瘫痪四个症状，而且替洛利生安全性良好，患者易耐受。因此，2021年欧洲发作性睡病指南首次推荐替洛利生用于成人发作性睡病EDS和猝倒发作的一线单药治疗，以及用于儿童发作性睡病EDS的一线单药治疗[9]。

期待不久的将来，发作性睡病领域有更多创新的治疗方案进入到中国，让临床医生在适应证对应的范围内有药可用，让更多的中国患者受益。

参考文献：

[1]Khatami R, Luca G, Baumann CR, et al. The European Narcolepsy Network (EU-NN) database. J Sleep Res. 2016;25(3):356-364.
[2]张蕊蕊,张红菊. 发作性睡病研究进展[J]. 中风与神经疾病杂志,2019,36(7):594-596.
[3]徐清霖,楼国东,王甜甜,等. 发作性睡病的药物治疗进展[J]. 浙江大学学报（医学版）,2020,49(4):419-424.
[4]Black J, Reaven NL, Funk SE, et al. Medical comorbidity in narcolepsy: findings from the Burden of Narcolepsy Disease (BOND) study. Sleep Med. 2017;33:13-18.
[5]Sansa G, Iranzo A, Santamaria J. Obstructive sleep apnea in narcolepsy. Sleep Med. 2010;11(1):93-95.

[6]Cohen A, Mandrekar J, St Louis EK, Silber MH, Kotagal S. Comorbidities in a community sample of narcolepsy. Sleep Med. 2018;43:14-18.

[7]Dodel R, Peter H, Spottke A, et al. Health-related quality of life in patients with narcolepsy. Sleep Med. 2007;8(7-8):733-741.

[8]Tzeng NS, Hsing SC, Chung CH, et al. The Risk of Hospitalization for Motor Vehicle Accident Injury in Narcolepsy and the Benefits of Stimulant Use: A Nationwide Cohort Study in Taiwan. J Clin Sleep Med. 2019;15(6):881-889.

[9]Bassetti CLA, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children [published online ahead of print, 2021 Jun 25]. J Sleep Res. 2021;e13387.

[10]Dauvilliers Y, Arnulf I, Szakacs Z, et al. Long-term use of pitolisant to treat patients with narcolepsy: Harmony III Study. Sleep. 2019;42(11):zsz174.

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