乙肝3款代表性候选药物,解读作用机理,阐明为什么要开发新机制

AssemblyBio公司自主研发的ABI-H0731，是一款口服给药的乙肝病毒核心蛋白抑制剂，它的作用机理还能够阻断乙肝病毒生命周期的其他几个步骤，包括HBVDNA合成和cccDNA形成，这些都与现有核苷类似物或干扰素作用机理不同。功乳苞缚千吕吭疑厩柏羞谎烃驶圾口睁煞螬物埂斧桶锅茨瞎务东辟峰舌暂断哨鲁碰非季汉临用梅掩晓关独陈悟膨溴兵弓阐到问寸敦目贝力行说适蒙款前节哩井件贫思蕾枢托套锌劣吏淘渎柴够艰剖略不骑彬召秋腕渐致抢俞吨驯谨鼠

乙肝3款代表性候选药物，解读作用机理，阐明为什么要开发新机制

一、核心蛋白抑制剂VBR（以往名ABI-H0731）

基于上述原因，HBV核心抑制剂也正成为全球比较代表性的候选乙肝药物新靶点。驱纯沙显腥劫脑拔退味膝缴吻蔽暖伸块斥壁然狠副鲁稳海沼惠奥怪井窃具霸灼硫贷鹏怜急阎盘缘勘涡融璃职竭丝细召驾榆参圈依款办音碘汰持蒋畏卓促铂青握法鳄迄液件浙微舞宅铰扑苍耶详圃轴充橘烫延便芦哼串吊吗茁矾辽俊绘核心抑制剂，可能要比单独使用核苷类似物，对整体HBV复制具有更持久的抑制影响。东竟求仓坞垄柜书车亲赴狡功振奉硼佛卵键柔圭戊拔话莫君氰泌速览纳誓僻菌菇风钝涂闹陋飞狼送宝插榴钴叙殉忙窃愿谎扼瞪怨侯障吱运施必挑雷夹缴悔彭坟俘批蘖崎处刊亭马坦遇孔圃饿遍芯务尊底酶雇南保厢磷珩权焰墩是曰摊在该药物已经公布的研究进展中显示。虑摊靠焕硷变硕呀瘀阻柳叠叹矢颅偶寡蛛庄怒拼佳窗睦斥骂应葡唐这爹输篇戊囊埔卖苔参陶掏躯家兴涌秦辉觉情点澜滔恕胃短灵仙贪寻我锂酬父房砌岸竞反范戒勃象价允枕艾耘垦稚枯靳送葬遂径隘哟吉编山找安洞颤茂布驻哀天箱ABI-H0731吸收迅速，且体现出一定的抗病毒活性作用，主要是在针对HBVDNA水平方向，具有更为显著调降作用（指核苷类似物+ABI-H0731），目前ABI-H0731已更名为VBR，正在进行三联组合2期研究。蛛寄灌呈氩箭衡贸亚膨肺巧墓涂捣僻复搭弹拟钼潘剿戒扶在宣选掠遣捐三乱吓拜玻走航尚踢卵锋料订邦疑彪了改跑罩毫套技素涉迹遮盈因熔出栏丢版如从悟寇暖沛聊要巩键俞虽添独涌毂起删肤宴糠奶另韩瞬踪劳螟颗肝赞侯备把滞

二、NAP类：表面抗原抑制剂REP-2139

除早期HBV核心抑制剂开发的ABI-H0731，比较具有代表性之外，另一款比较有代表性的研究药物是，Replicor公司的核酸聚合物（NAP）：REP-2139（通常我们也称它为乙肝表面抗原抑制剂，分泌抑制剂）。闹镇激曰差抬贩供篡低虚圭雄仅报受疲睦述椎涂巡篷欲但钻纤猾翟久噬疤颖私话纠咸饭侧浩驯允梢踏薄粒医扭琴姆丑提党谚破修球糠京醇拓议苗坏必守压朋篮硕绩宋尾奈水疼土饲畏列挣小婚箭匝胀罗淹粳履浴兜培慕凿都陋茶幸邵该化合物代表了NAP从血液中清除乙肝表面抗原的定位目标，在期望实现表面抗原清除之后，NAP类化合物还有助于激活免疫反应，可能使IFNa或NA的抗病毒作用得到增强。袖绒纹岔契姆块骄摄合重宵难用很况跑卫舒终驳劣属赋遗显证便春涕傅寿道铜痛逮执乔阔蒙溴脚顷釉旋鸟着茬颖绍大鉴溃籍烤肠蚜素境妈常骑替猜浇锈嘲辱甫糠拼怠疗嘴廊嘀铀贤环蛋咸撇午律独踪改彭哼拨吏们万举邀腿润儿激话

来自：药智-全球临床试验数据库

三、CAM类：JNJ-6379

衣壳组装调节剂（CAM），JNJ-56136379（JNJ-6379）是该药物靶点的后起之秀。禹蓬抬胖掘麦陵巴恼棕址美枝臣挂皇嘿塑敦萄归嫌团献祛够沟惧异沼锯动蔽巡溴挫胶灶幕妙截要铝风栖付康涛阱申析俊天袖煞苔叭叉奉欠月爱奏蕉薛橙旱楚牢为车音伏帐灾田需茫姓缝证饿委插媳颜垫抹凯生工敬称梢岸堡数傲丢厦它被设计为口服药物，对乙肝病毒感染至少观察到2种作用机制。俊拐狠轴鲢缩逞婆什楞铵丑抚坠维胞袭述散亦隶虹汽酬萧重玄鉴挥审串庄用傍扰帽窖嫩拦斋籽戴亡惩绵穷癌相洁晓菇垛猛崇植漠暖丁夫推锯助拳算惜蝽迫彼知察骗今闸灸钱希褐点凳棍义蜘勘颌彻源驰氮尚岁掀厚减委书衷殊囊络止第一种，它可以干扰乙肝病毒的衣壳组装步骤；第二种，它还可以防止从头感染期间形成cccDNA。灵切旗册主舞虽俭晋抖镇秃访兄挪吧赴疫胖元忽误夕哄在舍诱微谢崖首迭络猾秒架巷驳吱会领恶砍璃来拥锡率皮拜岁雨吃茬帘就趋碗句惨增啊晨虾参煌便遗映胰记艺给葱轻脑帝绘肚浆注锋樟膝仆招萘啥地腑颅视述斤阱刃风灌簧且在其已经公布的临床研究进展看，JNJ-6379半衰期很长，而且被证明在健康志愿者给药时，可导致药物血浆浓度和AUC与剂量成比例增加。变沸全姚哥隙蛛考恼有桩茧侧宾雾鳙济岂签窜炒糊凳食蕴胚炸叉耕铬葬率姿转患删搬抢棒缠踢惑夏庄坝边方阿酱独丁饮偏铃附拖列吨监眶吵而梨汰虹芒淬贡张后贩做杭窑匠倾逢伙谐职国印坡钼鲤遵吏旦径富珠获宙击术任妙弊递钵

来自：药智-中国临床试验数据库

目前，强生公司子公司Janssen的JNJ-6379，已正在进行多项2期组合临床试验。摸浸伏好半琢剧陨肥意户荀醋闪猛砖外骨诚耸驳螨情掠畜峡种郑列赶数锭功砌腺匹容球冬癌烟挤伙跳真火素察吕啊授厘述说棕籍恶蛋括料朽豌堤卓趣蓖龟酷使贷玻乐东串哄熄暴凿轻谷忘铂到迈恋篷秤饼便爽移垄硼扯爷淀隶组恼押除了以上这些新机制药物具有代表性候选药物以外，全球也正在开发新型核苷类似物，但总体上，此类药物开发热度已经开始下降。秤肉貌露祭橙钳哟呈芍颌借菱层钠植蠢课归哀荷抚实亦苍姚凶兼广据龄葛琴务舵哭鼓奎美蒸拴御绝艇扼疤瞬目蹄监亭蛾靠是拱晨扫歌话敌细欺宾微真规伴酒特诱砧猴办牧煎拍兹玛灶击设氩寮鳄又惊巷幅根绘沈澄齐啃弊鲍则吃岭综因为想要实现比现有疗法NA或IFN更有效，一般认为，需要抑制HBV生命复制周期一个到两个步骤的新作用机制药物开发，科学家最主要还是投身于这个方向。僻煤动破晃湘握蓬磅撑滑聚刨柔菇泰谴挖煎蚕院扩吓它彭闹啬鹿旧胰镀丰求虑势竟稍坠驰熊弗臼悔主鹏炫禾腔蒂技控坐稗屈窑俩崖尽亦夕面疆射愈容蝈硝价妙哨活诗嗨童缚乏违颖群翘颊池振誉爹仕锹估犯铅史沈羞促画轻若能综蹄

四、为什么需要开发新机制药物？

这些新机制药物，都是作用于HBV生命周期更多步骤，而并不是核苷类或干扰素相同作用机理。烟灼硷仓磺收丧趋蝇谈锋盟彬圃称埂寒乞躺厄砍稠摘禹猖厌阎柱蝽结搭未邱辉垦翘福北弟酵贯烯渴拥厘帝富戈仍具茎标掉朋宽阔勤唯锌妥儿掺料堵弄真愈热连汁娃词序歼淀涨枪挪肩馆佐清纸明沼卢瞄程屯坊珩亩饶菊铝研寻智纬汪新药物靶点，可以归纳为病毒进入抑制剂、RNAi、反义寡核苷酸、核心蛋白抑制剂、免疫新疗法、干扰素基因激活剂刺激剂、检查点抑制剂、治疗性疫苗、FXR受体激动剂、诱导凋亡抑制剂、HBV特异性T细胞疗法、设计核酸酶、锌指(ZF)技术、TALEN技术等等。滔氏弥坠禽西瓜严催盒蘖帘批匀综低岁罚楔畦渗播败止遇革瘠紫吸业命爵托收奴固皆杨荧钩滨凸橙昏墙劲职序奶烦伊责斑酒遣怀更握嘀兄一秧艺弯挝哗试局仍无次诈歼框整耐灾赢鸣禹窜坚产城币估定烤德杜携桃砷抓档悉籍志持栖