科技|【2021 ESMO】DESTINY-Breast03定义HER2阳性晚期乳腺癌新标准

发布于 2021-09-22 08:07

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021 ESMO）于9月16~21日在线上隆重召开。登顶2021 ESMO LBA1的DESTINY-Breast03研究中期分析数据，在9月18日全体大会（Presidential Symposium）上以第一个口头报告惊艳亮相。

这是靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新一代抗体药物偶联物（ADC）药物trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS-8201）头对头比较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的Ⅲ期随机对照试验，结果显示，DS-8201二线治疗较T-DM1大幅降低肿瘤复发或死亡风险和延长无疾病进展生存期（PFS）。DS-8201有望成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的全球新标准。

研究结果重磅发布之际，本报特邀中国区Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授第一时间解读研究数据和分享研究体会。

朴素初心——晚期HER2阳性乳腺癌仍需新的方案改善预后

乳腺癌分子亚型中，HER2阳性占比20%左右。尽管以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础的一线联合治疗可显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者预后，但晚期乳腺癌目前依旧是不可治愈的，绝大多数患者会逐步对治疗产生耐药而复发，约一半的患者总生存期（OS）不足5年。同时，还有一部分患者对曲妥珠单抗治疗存在原发性耐药。

晚期HER2阳性乳腺癌预后情况

疾病进展进入二线治疗后，治疗更为棘手，方案选择和疗效均有限，患者的PFS和OS较一线治疗明显缩短。基于EMILIA研究数据，T-DM1自2013年以来一直是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗全球标准方案。在中国，由于可及性的问题，二线治疗包括曲妥珠单抗跨线治疗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等。相比一线，患者复发后的预后显著更差，已有的二线治疗方案PFS大多不足1年，OS约为2~2.5年。因此，HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗亟需更多、更优的方案选择来满足临床需求。

DS-8201是新一代ADC药物的代表，相比T-DM1等ADC药物，在多个方面进行了设计优化。高度活性的拓扑异构酶抑制剂DXd载药、独特的四肽连接子、更高的抗体载药量、强效的“旁观者效应”等等，这些性质赋予了DS-8201更强的抗肿瘤活性和良好安全性。

DS-8201作为新一代ADC药物的设计特点

此前，在DESTINY-Breast01研究中，DS-8201在晚期HER2阳性乳腺癌经过多线治疗显示出突破性的疗效，有望成为新一代的抗HER2治疗标准药物。基于DESTINY-Breast01，DS-8201在更早线的治疗中，与现有治疗药物相比是否更加有效，DESTINY-Breast系列研究应运而生，其中DESTINY-Breast03针对的是晚期二线治疗。

DESTINY-Breast03——首项挑战T-DM1 2L标准地位的III期临床研究

自2012年EMILIA 研究发布数据以来，各大国际指南均推荐T-DM1作为晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗方案，近10年来一直没有药物头对头挑战过其地位。DESTINY-Breast03是第一项这样的III期临床研究，也是目前唯一的一项。

DESTINY-Breast03研究纳入既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分入DS-8201 （5.4 mg/kg q3w）组或T-DM1（3.6 mg/kg q3w）组。入组的患者可以为稳定性脑转移，且研究对入组患者的激素受体状态、是否接受过帕妥珠单抗治疗和内脏转移等进行了预设分层。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间及安全性等。

DESTINY-Breast03的试验方案

大幅度突破——晚期HER2+乳腺癌2L治疗的新标准和新高度

DESTINY-Breast03研究是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较并取得具有显著临床意义阳性结果的全球多中心Ⅲ期临床研究，这是继DESTINY-Breast01研究之后DS-8201在晚期乳腺癌抗HER2治疗史上立下的又一座重要里程碑，刷新了二线治疗甚至所有晚期乳腺癌治疗的PFS数据高度，几乎可以确定将改写国际指南，建立新的全球标准。

截至2021年5月21日，524例患者随机入组接受DS-8201或T-DM1治疗。中位年龄为54（20~83）岁。中位随访分别为16个月和15个月时，DS-8201组的中位PFS仍为未达到（95% CI 18.5-NE），一半以上患者还没有复发；而T-DM1组的中位PFS为6.8个月（95% CI 5.6-8.2）。两组间PFS具有高度显著的统计学差异（P=7.8*10^-22）且具有显著临床意义的改善，DS-8201相比T-DM1，降低疾病复发或死亡风险达72%（HR 0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727），大幅革新了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗现状。

DESTINY-Breast03的主要研究终点：PFS （BICR）

关键次要终点OS方面，DS-8201组和T-DM1组12个月的预估OS率分别为94.1%（95% CI 90.3-96.4）和85.9%（95% CI 80.9-89.7），HR为0.56（95% CI 0.36-0.86，P=0.007172），尽管事件数很少，数据成熟度还很低，但已经显示出很明显的OS改善趋势。DS-8201组的ORR接近80%，绝大部分患者都可以获得肿瘤缓解，并且有16.1%的患者达到完全缓解，即影像学检测不到肿瘤病灶。而T-DM1组与既往数据相似仅为34%，8.7%的患者获得完全缓解。亚组分析显示，无论激素受体状态、既往是否接受帕妥珠单抗治疗、内脏转移与否、前线治疗线数、是否发生了脑转移，DS-8201组均具有一致性的PFS显著获益。

DESTINY-Breast03 DS-8201相比T-DM1显示出明显的OS获益趋势

DESTINY-Breast03研究PFS关键亚组分析

证实安全——DS-8201的不良反应可管理可控制，无4/5级ILD发生

DS-8201组的中位治疗持续时间为14.3（0.7-29.8）个月，T-DM1组为6.9（0.7-25.1）个月，两组观察到的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似。DS-8201组和T-DM1组具有相似的药物相关3级以上不良反应发生率，分别为45.1%和39.8%，没有因药物不良反应导致患者死亡的病例发生。

DESTINY-Breast03研究发生率≥20%的药物相关不良反应

HER2乳腺癌的里程碑——DESTINY-Breast03标志着抗HER2治疗的重新定义

基于DESTINY-Breast03前所未有的疗效，DS-8201作为新一代ADC药物，HER2阳性乳腺癌治疗将进入真正意义的ADC时代。DS-8201将成为新的二线标准治疗，使晚期HER2阳性乳腺癌患者取得更好的疾病控制和预后。

作为第一项DS-8201的III期临床研究，DESTINY-Breast03将奠定DS-8201在HER2阳性乳腺癌中的突破性地位。这让大家对后续DESTINY-Breast系列研究也有了更多期待，如DESTINY-Breast04等探索DS-8201在HER2低表达人群中疗效的研究，希望届时DS-8201也能突破性的拓展抗HER2治疗的适用人群，继续改写抗HER2治疗格局，造福全球乳腺癌患者！

DESTINY-Breast03的中国贡献，与全球合作改写乳腺癌治疗历史

这项全球多中心Ⅲ期试验中，共计524例患者随机分组接受研究方案的治疗。中国有12家中心参与研究，65例中国患者入组，共同为DESTINY-Breast03研究提供了丰富的中国数据，为该研究作出中国贡献，也印证了中国学者与日俱进的国际学术地位。在此，我们也要衷心感谢中国受试者及其家属对本研究、对乳腺癌领域发展的支持与贡献。