专家解读:三个角度评判噻托溴铵的临床选择!

来源｜医学界呼吸频道 2017-11-29

当前，全球慢阻肺的防治形势严峻。噻托溴铵作为当前慢阻肺治疗的一线药物，其吸入剂产品的质量对临床疗效和安全性都有着重要影响。

日前，由复旦大学药学院沙先谊教授等开展的《不同厂家噻托溴铵吸入粉雾剂质量评价——试验研究报告》（以下简称《报告》）发表。该研究比较了国产和原研不同厂家生产的噻托溴铵吸入粉雾剂中的有关物质、粉雾剂特性方面的指标，旨在为临床用药提供参考和依据。

原研药定义

指境内外首个获准上市，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

关于《报告》的临床意义和理解，记者专门采访了同济大学附属上海市肺科医院肺循环科主任刘锦铭教授，刘教授就噻托溴铵产品质量对慢阻肺临床治疗的安全性问题进行了解读。

刘锦铭教授

1

有关物质

《报告》中比较与评价了国产和原研两个厂家生产的3个批号的噻托溴铵吸入粉雾剂中的有关物质。结果表明：两个厂家的噻托溴铵吸入粉雾剂中的总有关物质均小于1%，均符合质量标准规定，但是国产产品的有关物质总量约为原研产品中的有关物质的3.3倍(P<0.05)。

有关物质具体成份分析表明，噻托溴铵有关物质的各成份所占比重有一定的差别。在有关物质中，两种产品中均未检测到C、E、F杂质。原研产品中仅检测到有关物质A，其量显著高于国产产品(P<0.05)；但在国产产品中出现了3种未知杂质。

有关物质检测是对药品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检测，是对药品质量控制的一项重要指标。

刘锦铭表示，慢阻肺治疗中真正有作用的是药物，其他的成分对机体都是多余的，对呼吸道是一种刺激，也增加了机体的不良负荷。虽然国产和原研产品中的有关物质都合格，但国产产品的有关物质总量更高，对机体的刺激和负荷就更大，其在临床上存在的安全性隐患相对也更大。

《报告》中还显示，在国产产品除了按规定检测有关物质外，还检测到3种未知杂质。刘锦铭表示，未知杂质是什么，成分可能并不清楚，有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至会影响到药物的稳定性，使活性降低，毒副作用增加，其对临床治疗亦没有正面作用，反而增加了临床用药的安全风险。

刘锦铭赞同《报告》中认为的“不同厂家原料药生产工艺和杂质含量的控制标准不同，可能是噻托溴铵吸入粉雾剂中有关物质含量差别的原因之一”。

2

有效部位沉积量

《报告》指出，雾滴(粒)分布和微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数。试验测定了国产和原研两种产品的雾滴（粒）分布和微细粒子剂量。试验结果表明，两种产品两种制剂在微细颗粒剂量、质量中位数气动粒径（MMAD）与雾滴（粒）分布上没有显著性差别（P>0.05）；在每喷递送剂量上有显著性差别，国产产品显著性高于原研产品（P<0.01）。

根据每喷递送剂量和微细粒子剂量计算两种制剂的非有效部位沉积剂量，表明国产产品在非有效部位的药物沉积量显著性高于原研产品组，约为原研产品组的2倍。

“噻托溴铵吸入剂在非有效部位的沉积主要是指药物在大气道和口咽部的沉积。”刘锦铭解释说。非有效部位药物沉积量的差异，可能对临床治疗过程中不良反应的发生率产生明显影响。沉积量越大，对局部的刺激性也越大。噻托溴铵非有效部分的沉积主要是口咽部的沉积，由此引起药物在全身暴露的增多可导致腺体分泌的减少，使得慢阻肺患者表现出来的不良反应为口咽部的不适的表现，比如口咽疼痛和口干等。

而《报告》中也认为，根据两个产品的说明书显示，国产产品服药后不良反应中口干发生率约为原研产品的10倍，在一定程度上反映了可能是其制剂在口咽部沉剂量较多而引起的。

3

吸入呼吸道的颗粒量

《报告》显示：“根据两种制剂胶囊填充量和雾滴分布的结果，国产产品吸入呼吸道的颗粒量（包括药物与乳糖）约4.7毫克，远远超过原研产品的1.0毫克。”研究认为，这有可能导致吸入给药过程中颗粒对患者支气管产生更大的刺激性。

刘锦铭强调，吸入剂的有效颗粒是指在2微米~6微米的药物颗粒，只有这个颗径范围的药物才能达到治疗的有效部位。有效颗粒的比例低，则在机体非有效部位的沉积量就高，起不到真正的治疗作用。原研产品中70%的颗粒为有效颗粒，而国产产品这一比例相对要低。

此外，《报告》结果还表明，国产粉雾剂的颗粒平均粒径显著性高于原研产品（P<0.05），相对标准差（RSD）值约为原研产品的18倍，说明其批间差异性较大。两种制剂的5.2微米以下辅料（乳糖）颗粒的比较结果表明，国产产品中该粒径范围的乳糖量多于原研产品。

刘锦铭教授指出，吸入治疗是稳定期慢阻肺最主要的治疗方式。相比口服和注射这两种给药途径，吸入治疗起效快，剂量小，副作用小。

刘锦铭教授表示，虽然不同企业生产的同一品种均符合国家药品标准，但内控标准不同，其内在质量也会有所不同，对患者的安全保障和有效程度亦不同。这也反映出企业质量控制水平的高低，质控标准高的企业，在物料选择、工艺控制、质量保证等方面做得都较好，生产出的产品的临床有效性和安全性也更有保障。

当前，国家正在开展仿制药质量和疗效一致性评价，也希望国产产品能积极采取相应措施，使质量和疗效能对标原研药，百尺竿头，更进一步，生产出质优价廉的产品。