肿瘤相关静脉血栓栓塞症治疗指南解读

发布于 2021-10-10 08:24

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肿瘤相关静脉血栓栓塞症（TAVTE）指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（VTE），发病率为 4%～20%。流行病学研究分析发现，在所有首次发生 VTE 的病例中，有 20%～30% 和肿瘤相关；而肿瘤患者 VTE 的发生率比非肿瘤患者高 4～7 倍，且呈逐年上升趋势。肿瘤患者发生 VTE 的累积发生率为 1%～8%。VTE为肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

肿瘤相关性 VTE 的预防

需行手术治疗的肿瘤患者手术治疗的肿瘤患者

如无活动性出血、高出血风险或禁忌证，应在围手术期使用 UFH 或LMWH 进行药物血栓预防（1A）；
术前 2～12 h 开始进行 VTE 预防性使用，接受大手术的患者应至少持续 7～10 d（2B）；与 2016 ITAC 指南推荐意见相同，最新指南仍认为进行手术治疗的肿瘤患者如无高出血风险或禁忌证应于术前开始血栓预防。目前并没有新的对接受过手术的肿瘤患者的不同剂量 LMWH 预防 VTE 的研究。根据 2016 年 ITAC指南的建议，在临床实践中仍然推荐使用 LMWH的最高预防剂量。新的数据显示，有 54% 的患者出院后检测出 VTE，其中结直肠肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤及接受放疗的患者术后发生 VTE 的风险更高。荟萃分析结果表明，术后接受 LMWH 治疗能良好预防 VTE 且不增加出血和并发症风险。
伴行动不便、肥胖、VTE 病史或其他危险因素的开腹大手术及盆腔手术肿瘤患者，建议术后使用 LMWH预防 4 周（1B）。腹腔镜手术由于有 4 项最新的荟萃分析结果，将推荐等级从 1B 更新为 1A。最新的 RCT 研究表明，直肠癌腹腔镜手术患者使用LMWH 4 周的 VTE 预防效果优于使用 1 周；两项荟萃分析结果也支持接受腹部或盆腔手术的患者术后延长 VTE 的预防时间。本次指南纳入了 2016 年来的 1 项新的 RCT 研究，该研究评估了机械预防 VTE 法对 682 例肿瘤患者的临床疗效。结果表明，单独进行间歇性气压治疗的患者与接受了 LMWH 的间歇性气压治疗的患者相比，发生 VTE 的风险更高（单独加压治疗组的 3.6% 比间歇性气压加 LMWH 组的 0.6%，P=0.008），间歇性气压加 LMWH 组的出血风险较高（9.1% 比 1.2%，P<0.001）；与 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南不建议使用机械预防方法作为单一疗法，除非存在药物禁忌证。
药物联合机械预防可能提高疗效，特别是对高危患者（2B）。同时由于没有新的文献出现，反对常规行下腔静脉滤器预防 VTE 的建议，这相对于 2016 年是不变的。

未行手术治疗的肿瘤患者

指南建议对恶性肿瘤活动期、急性内科疾病或活动能力下降且无出血或其他禁忌证的住院患者给予常规血栓预防（2B）；但数据还不足以支持对于入院进行小手术或短期化疗输注、以及接受干细胞/骨髓移植的患者进行常规血栓预防（2C）。与2016 年 ITAC 指南相比，最新指南指出，除仅因为需要做小手术或进行短期化疗而住院的患者外，其他肿瘤住院患者均应在住院期间进行血栓预防，不需要再进行风险评估，以减少临床负担。最新指南指出，住院治疗与肿瘤患者的 VTE 风险增加相关。除了活动能力降低外，许多患者还存在 VTE的其他危险因素，如感染、其他急性医疗状况或高龄。同时最新指南指出，风险评估模型可以更好地识别 VTE 风险以增强预防实践的合理性，但合适的风险评估模型有待进一步研究。
不推荐门诊肿瘤患者进行常规血栓预防措施（1B）；但可考虑选择性地对高危（在全身化疗方案前 Khorana ≥ 2 分）患者进行预防，可选择药物包括阿哌沙班、利伐沙班或 LMWH。
应与患者讨论在不同药物预防情况下的相对益处和危害、药物成本和预防时间（2B）。与 2016 年 ITAC 指南的 Khorana ≥ 3 分不同，新版指南将预防人群范围扩大至 Khorana ≥ 2 分。对于推荐药物，指南审查了最新发表的 4 项荟萃分析和2 项 RCT 研究结果。4 项 meta 分析表明，与无血栓预防相比，LMWH 可显著降低症状性 VTE的发生风险，且与大出血事件无显著关联，仅与临床相关出血风险增加有关。2 项最新 RCT 研究评估了 DOACs 血栓预防在高危门诊肿瘤患者中的应用，结果显示，DOACs 虽降低 VTE 发生率，但增加了大出血风险。此外，阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导 P-糖蛋白或细胞色素 P450 3A4 活性的药物发生相互作用，应避免同时使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也没有明确的预防适应证，在临床应用中需根据实际情况进行斟酌。
对于接受免疫调节药物联合类固醇治疗或其他全身性抗肿瘤治疗的患者，建议进行 VTE 药物预防（1A），在这种情况下，低剂量或治疗剂量的VKA，预防剂量的 LMWH 和低剂量阿司匹林，在预防 VTE（2C）方面显示出相似的效果。

特殊肿瘤患者

2 项新的荟萃分析结果一致地表明，在肺癌患者中，LMWH 可降低相对 VTE 风险，但增加出血风险。纳入 6 项 RCT 研究的 1 项对接受化疗的非卧床肺癌患者（4 315 例）的荟萃分析报道，VTE 发生率为 4.0%。与 LMWH 预防组相比，未行预防或安慰剂组的 VTE 发生率为 7.9%，但大出血发生率无明显差异［RR=1.47，95% CI 为（0.79，2.75）］，但临床相关的非重大出血发生率显著增加［RR=3.2、95% CI 为（2.09，5.06）］；此外，LMWH不能提高总生存率［合并 RR=1.02，95% CI 为（0.94，1.11）］。2016 年 ITAC 指南发布以来的 1 项荟萃分析显示，在接受化疗的胰腺癌患者中，使用 LMWH预防，胰腺癌患者的 VTE 发生率显著降低［RR=0.18，95% CI 为（0.08，0.40）］，而出血事件却没有明显增加，该研究观察到 LMWH 预防血栓形成的最佳临床净收益，而在包括肺癌患者在内的其他患者组中，由于出血风险增加，使其净收益明显减少。2 项 RCT 研究也支持对行化疗的胰腺癌门诊患者使用 LMWH 进行 VTE 预防（1B）。2019 ITAC 指南指出，接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗会增加多发性骨髓瘤患者 VTE 的发生率。有证据表明，阿司匹林和 LMWH 对这类患者 VTE 事件有良好的预防效果。目前，由于其他抗凝药物缺乏相关循证依据，因此推荐对接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，低风险患者使用阿司匹林或 LMWH、高风险患者使用 LMWH 进行血栓预防（1B）。

导管相关性血栓的预防

2019 ITAC 指南对于常规药物预防中心静脉导管相关性 VTE 的建议未改变。2 项新的荟萃分析均一致得出：药物预防组较未预防组并未减少 VTE 出现的风险，但增加了出血的风险。

参考文献：

1.赵纪春, 吴洲鹏, 郭强. 肿瘤相关静脉血栓栓塞症治疗指南解读[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2020(4):407-411.