指南解读|糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南(十一)

合理用药

DKD 患者血压控制不佳时可以选用噻嗪类或袢利尿剂，但应监测血肌酐或eGFR和血钾水平。

噻嗪类利尿剂是非DM患者高血压治疗的一线药物，但它对糖脂代谢及电解质有影响，应谨慎使用。但小剂量则影响较小。

噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB 联用，可协同降压，降低DM 患者的病死率和CVD 发生率。中重度肾功能损害患者中，eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1 的DKD 患者推荐选用袢利尿剂。但必要时需加大剂量。

利尿剂与β受体阻滞剂联用可能对糖脂代谢或电解质有影响，因此不建议联用。

合并高尿酸血症的患者应慎用利尿剂，痛风患者禁用。

以醛固酮为代表的盐皮质激素可通过激活盐皮质激素受体，在机体的水盐代谢中发挥调节作用。盐皮质激素受体的激活在病理条件下还会对肾脏、心血管和中枢神经系统等靶器官产生一系列负性调控作用。因此，MRA 或许可以成为T2DM 患者的辅助用药，以达到防治肾脏和心血管并发症的辅助治疗效果。

如MRA可以通过对RAAS的阻断作用为DKD患者带来肾脏获益。

现有的RAAS 抑制剂如ACEI 或ARB 仅可延缓却不能阻止DKD 进展，而且现有RAAS 抑制剂在部分存在醛固酮逃逸现象的DKD 患者中效果并不理想；而联合使用ACEI和ARB或者ARB和肾素抑制剂对RAAS 进行双重阻断会显著增加低血压、晕厥、腹泻和高钾血症等不良事件的发生率。因此，研究探索了联合ACEI/ARB 和MRA 对RAAS 进行双重阻断是否能够为CKD患者带来肾脏益处。

研究结果显示，对于CKD 患者言，无论其是否伴有DM，在单个RAAS阻断剂的基础上添加螺内酯（第一代MRA）或依普利酮（第二代MRA），均可以显著降低尿白蛋白或者尿蛋白排泄率。但也均显著增加CKD患者高钾血症和男性乳房发育等不良事件的发生，从而限制了在临床上的使用。

非奈利酮是第三代新型、高选择性、非类固醇MRA，它较第一代和第二代MRA具有更高的盐皮质激素受体特异性和亲和力，可以选择性与盐皮质激素受体结合。

ARTS 临床试验证实，非奈利酮可以减少CKD 患者的尿白蛋白，此外，与螺内酯相比，其高钾血症发生率更低。ARTS⁃ DiabeticNephropathy（DN）临床试验进一步探索了非奈利酮对伴有肾功能不全的T2DM患者的肾脏保护作用，在RAAS 抑制剂基础上加用非奈利酮，结果显示，非奈利酮可显著降低患者尿白蛋白，同时不增加高钾血症发生率。

FIDELIO⁃DKD Ⅲ期临床试验则将中位随访时间延长到了2.6年，纳入了5 734 例T2DKD 患者，评价非奈利酮联合标准治疗在减少肾衰竭和防止肾病进展上的有效性和安全性。其结果显示，在安全性方面，治疗组和对照组的不良发生率相当，虽然非奈利酮发生高钾血症相关不良反应的概率高于对照组，但没有发生致命性高钾血症相关事件。FIDELIO⁃DKD 结果的公布使非奈利酮成为全球首个被证实在T2DKD患者中能降低肾脏风险的MRA，为T2DKD 的临床治疗策略提供了新选择。

四、维生素D

维生素D---

可以抑制足细胞损伤和凋亡，在维持足细胞正常形态和功能中发挥重要保护作用。维生素D 还可以阻断上皮细胞间充质转分化、阻断RAAS 激活、抑制肾脏炎性介质的表达和释放，起到保护肾脏细胞和调节肾脏免疫的功能。

CKD 患者体内普遍缺乏25⁃(OH)D3。

在已使用ACEI 的情况下，补充维生素D 仍能够继续降低CKD患者的尿白蛋白或者尿蛋白水平。

荟萃分析提示，存在维生素D缺乏的DM患者发生肾损害风险更高；但补充维生素D 并没有显著降低患者UACR 水平。

另一项荟萃分析提示，维生素D 补充治疗可显著降低患者的全因死亡率，补充维生素D 治疗可以将患者的死亡风险降低。补充维生素D带来的低死亡风险受益在伴有高甲状旁腺素的患者中更为显著。补充维生素D 还可以显著降低心血管事件带来的死亡风险。

在现有指南推荐的标准治疗方案基础上，可将维生素D用于CKD患者的辅助药物治疗。

维生素D类似物---

除了具有维生素D作用外，还具有缓解胰岛素抵抗、降低血压、抑制炎性反应以及改善足细胞减少等作用。

帕立骨化醇是一种合成维生素D 类似物，用于治疗CKD 和ESRD 患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，可以通过激活甲状旁腺上的维生素D 受体来抑制甲状旁腺素的合成。

帕立骨化醇应用于DKD患者所带来的临床受益可能与其抗炎和抗蛋白尿作用相关。帕立骨化醇还可以显著改善CKD G3～4患者的血管舒张功能。在已使用ACEI 或ARB 单独治疗的基础上予以补充帕立骨化醇，可以进一步降低患者的尿白蛋白水平。近期一项荟萃分析显示，帕立骨化醇虽然可以减少尿蛋白，但是其对患者的肾功能并无显著改善。

五、抗血小板药物

有必要针对DKD 患者进行CVD 的药物预防治疗，如抗血小板药物。因为伴有肾功能不全的DM 患者其心血管事件发生率和全因死亡率较普通人群增加。DM 患者发生不典型胸痛的频率更高，并且后期常常需要接受相应的干预治疗。

1、阿司匹林：

1） 低剂量与大剂量阿司匹林均能有效地预防缺血事件的发生，低剂量阿司匹林的出血风险较低，因此被推荐作为长期预防用药。

2）CKD 和DKD 患者均为发生CVD 的高危人群，考虑到阿司匹林在预防缺血事件上为CKD 患者带来的获益，阿司匹林被推荐用于CKD患者的起始治疗方案中。研究发现，阿司匹林在DM 患者中的获益，与非DM患者中并无显著差异，并不会带来显著的不良反应。阿司匹林被推荐用于CVD危险人群的预防用药。

2.氯吡格雷: 有报道称在有症状PVD 患者中长期使用氯吡格雷可为整个动脉系统提供额外的血栓事件保护作用，但也有报道称氯吡格雷可能会对DKD患者有害。与安慰剂组比较，氯吡格雷并没有增加患者的出血风险，但却显著增加了患者的心血管事件死亡和总体死亡。

3.其他类型抗血小板药物如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、噻吩并吡啶和替格瑞洛应用于CKD患者中的临床研究极其有限。

转诊建议

一、转诊至眼科

DM或DKD 患者视网膜病变的严重程度与DKD 的肾脏结构损害密切相关。在校正其他混杂因素后，其视网膜病变的严重程度与肾小球系膜增生、肾小球基底膜增宽以及肾小球基底膜结构变化密切相关。因此，DKD患者行眼科检查非常重要。

DKD病程较长，建议在一次或多次眼科检查结果显示正常后，每1～2 年进行一次眼底检查；如存在DR，应每年进行眼科检查。

如DR 进展或视力受到威胁，则应缩短随访间隔时间。

需要及时将患有黄斑水肿、严重非增殖性DR（增殖性DR 的前兆）或增殖性DR 的患者转诊至眼科。特别是患者近期视力突然下降，更应警惕DR并转诊眼科医师。

1 型或2 型DKD 女性患者，妊娠与DR 的快速进展相关，应在妊娠前或妊娠初期3 个月内进行眼部检查，根据DR 程度每3 个月监测一次，至产后1年。

而妊娠期DM患者DR的风险并不会增加，故妊娠期不需要进行特殊的眼科检查。

二、转诊至心脑血管专科

ASCVD是DM 患者的主要死亡原因。与DM 伴随的疾病状态（如高血压、血脂代谢紊乱）是ASCVD 的危险因素，而DM 是ASCVD 的独立危险因素。DKD 患者大血管病变（如中风、颈动脉狭窄、冠心病、外周血管疾病）发病率是非DKD 患者的2～5 倍，是DKD 患者死亡的主要原因。

ADA 指南建议，通过适当的生活方式管理和足够剂量降压药（包括利尿剂和其他两种不同类型的降压药）治疗仍然不能达到血压控制靶标或者患者出现不能耐受的药物不良反应时，可考虑转诊至心内科。

DM 患者的高死亡率主要与心、肾事件有关。研究表明，DKD 患者左室肥厚和充血性心力衰竭主要由舒张功能障碍引起。各种原因（包括DKD）导致的ESRD患者中，心力衰竭、心源性猝死、缺血性和出血性卒中的发生率显著增加。因此，如DKD 患者出现严重的难以逆转的心力衰竭、心源性猝死、缺血性和出血性卒中，建议转诊至心脑血管专科。

三、转诊至移植科

1、肾移植

当DKD患者eGFR＜15 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，在条件允许的情况下可选择肾移植。

当成人eGFR＜20 ml·min-1·(1.73 m2)-1，并在之前的6～12个月以上存在进展性和不可逆性DKD 的证据时，应考虑肾移植。

研究表明，即使T2DKD ⁃ESRD肾移植受者远期预后不如非DKD受者，但仍然可以接受肾移植。无论1 型或2 型DKD 导致的ESRD，接受肾移植的患者长期生存率较接受透析治疗的患者更高，并且T1DM 患者胰肾联合移植获益更为明显。

2、胰肾联合移植

研究表明，对于T1DM⁃ESRD 患者，在活体供肾组、胰肾联合移植组、供肾来自老年或有重大疾病者组中，胰肾联合移植组患者存活率与移植物存活率最佳。

T2DKD 患者接受胰肾联合移植后，虽然移植物存活率低于T1DKD患者，但患者总体生存率与T1DKD患者相当。

另有研究表明，胰肾联合移植患者的5 年和10 年生存率分别为87%和70%，但T2DM⁃ESRD 患者接受胰肾联合移植后生存率不如活体供肾，提示T2DM⁃ESRD 患者更适合于活体肾移植。因此，除非条件受限或手术风险大于获益，肾移植应是所有DKD⁃ESRD 患者较好的肾脏替代治疗方式，对于有条件的患者建议转诊肾移植科。但应注意，转诊前应与肾移植科医师综合评估患者情况，及时发现不利于其预后的危险因素，以减少手术风险和死亡率。

原文详见：《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》中华医学会肾脏病学分会专家组《中华肾脏病杂志》2021年3月第37卷第3期255-304